吸入性皮質類固醇聯合茶堿對支氣管哮喘療效觀察

余 紅，姚紅梅，葉賢偉，張 程，徐艷菊，林潔如，官志忠，張湘燕＊＊

(1.貴州醫科大學附屬人民醫院 呼吸與危重癥醫學科，貴州 貴陽 550002;2.貴州省人民醫院 呼吸與危重癥醫學科，貴州 貴陽 550002;3.貴州省呼吸疾病研究所，貴州 貴陽 550002;4.貴州醫科大學，貴州 貴陽 550004)

支氣管哮喘是一種常見的慢性呼吸道疾病，在全球導致死亡和殘疾的病例中占很大比例［1－2］。抗炎藥物和長效支氣管擴張劑聯合用藥雖然在改善支氣管哮喘患者肺部功能、防止疾病發展、降低死亡率和改善生活質量方面確實有效，但是這些治療藥物比較昂貴，很多患者都負擔不起，尤其是在我國西部低收入地區更是如此。吸入皮質類固醇和口服茶堿治療支氣管哮喘的費用要低得多，而且以低劑量聯合用藥時，它們可以發揮抗炎及改善患者肺功能的作用［3］。本研究觀察吸入皮質類固醇(inhaled corticosteroid，ICS)聯合口服茶堿的療效，期望為眾多低收入支氣管哮喘患者提供一種負擔得起的治療選項。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2012 年9 月～2014 年8 月呼吸科門診收治的中度哮喘未控制患者88 例(其中38 例為某少數民族聚居地區居民患者)，男44 例，女44 例，年齡18～63 歲，平均(38.8±4.2)歲。納入標準:符合支氣管哮喘的診斷標準［4］，年齡＞18 歲，近期未接受過糖皮質激素治療，無激素和(或)茶堿禁忌癥。排除標準:1 月內有呼吸道感染史，近期使用抗組胺藥、緩釋茶堿、β2受體激動劑及抗白三烯藥物，合并心、腦、肝、腎及造血系統等嚴重原發性疾病，妊娠，肺結核，未按規定用藥者，不能完成ACT 表者。按隨機數字法將88 例患者分為試驗組和對照組，每組44 例，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

試驗組吸入布地奈德粉吸入劑(英國阿斯利康公司，200 μg/次，2 次/d)，同時口服緩釋型茶堿(茶堿緩釋片，北京紫竹藥業，0.1/次，2 次/d);對照組僅吸入布地奈德福莫特羅粉吸入劑(英國阿斯利康公司，4.5 g/次，2 次/d)，療程24 周。兩組均按需使用沙丁胺醇氣霧劑(葛蘭素史克)緩解癥狀。

1.3 觀察指標

收集患者基線及治療后24 周數據。記錄兩組患者急性發作次數、第1 秒用力呼氣容量(forced expiratory volume in 1 second，FEV1)占預計值百分比及哮喘控制測試(asthma control test，ACT)評分。觀察治療過程中不良反應發生情況，肺功能由經過統一培訓的工作人員完成。ACT 采取醫師與患者面對面的問卷形式完成。

1.4 統計學方法

數據采用SPSS 16.0 統計軟件對進行分析，計量資料以表示，兩兩比較采用t 檢驗，計數資料以率(%)表示，兩兩比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基本資料

入組88 例患者，試驗組脫落4 例，對照組脫落1 例(失訪4 例，病情加重1 例)，83 例完成試驗。兩組性別、平均年齡、平均病程比較，差異無統計學意義(P ＞0.05)，見表1。兩組基線FEV1%預計值比較差異無統計學意義(P ＞0.05)，見表2。

表1 兩組一般情況比較Tab.1 Comparison of the basic condition between the two groups

2.2 哮喘發作次數及ACT 評分

兩組治療后哮喘發作次數、ACT 評分與治療前比較，差異有統計學意義(P ＜0.05)，但兩組治療后比較，差異無統計學意義(P ＞0.05)。見表2。

2.3 FEV1%預計值

與治療前比較，兩組治療24 周后FEV1%預計值均升高，差異有統計學意義(P ＜0.05);兩組治療24 周后的FEV1%預計值比較，差異無統計學意義(P ＞0.05)。見表2。

2.4 不良反應發生率

兩組中度哮喘患者均未見嚴重不良反應，也沒有患者因不能耐受而退出。試驗組和對照組發生中輕度不良反應分別為12 例(30.00%)和7 例(16.28%)，試驗組不良反應發生率高于對照組，但差異無統計學意義(P ＞0.05)。試驗組常見的不良反應為惡心、心悸;對照組常見的不良反應為咽部不適、心悸。

表2 兩組哮喘發作次數、ACT 評分和FEV1%預計值比較Tab.2 Comparison of asthma attack number，ACT scores and FEV1%predicted value between the two groups

表2 兩組哮喘發作次數、ACT 評分和FEV1%預計值比較Tab.2 Comparison of asthma attack number，ACT scores and FEV1%predicted value between the two groups

(1)與同組治療前比較，P ＜0.05;

項目 治療前對照組治療后 治療前試驗組治療后哮喘發作次數(n) 4.15±0.68 2.09±0.39(1) 4.22±0.74 2.20±0.47(1)ACT 評分(分) 14.08±2.2 21.04±2.58(1) 14.67±1.78 20.96±2.03(1)FEV1%預計值(%) 64%±7% 78%±4%(1) 63%±8% 76%±6%(1)

3 討論

哮喘為一種異質性疾病，常以慢性氣道炎癥為特征［5］。抗炎治療是藥物治療的主要核心［6］。根據支氣管哮喘治療指南［5］建議在治療有癥狀的輕到中度支氣管哮喘時應盡早和持續吸入皮質類固醇作為抗炎治療的基礎，而對哮喘不能滿意控制的患者，應盡早考慮采用ICS/LABA 聯合治療，同時按需使用短效支氣管擴張劑(β 受體激動劑和毒蕈堿拮抗劑)單獨用藥或聯合用藥［7］。茶堿因為以擴張支氣管劑量使用時會產生副作用，所以僅被當做二線藥物使用。

ICS/LABA 聯合療法所用藥物及噻托溴銨都很昂貴，給低收入患者帶來了很大的經濟負擔。在中國采用中劑量沙美特羅替卡松(舒利迭)治療哮喘的患者每年費用為3 360 元，采用高劑量舒利迭治療的每年費用為5 076 元，而采用噻托溴銨進行治療患者每年的費用則為6 132 元(根據市售藥品價格測算)。同時，在哮喘治療方面與治療費用相關的不遵循用藥指導的比例高達30%［8］。因此急切需要一種有效的低費用治療方案替代上述療法，中華醫學會和中國醫師協會的哮喘指南［4，9］中推薦對經濟情況差的哮喘患者選擇吸入/口服糖皮質類固醇+口服氨茶堿的治療方案，但是指南也指出這些方案的有效性及安全性均有待進一步臨床驗證。

茶堿類藥物是非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，擴張支氣管的主要作用機制是通過抑制磷酸二酯酶，提高氣道平滑肌內環磷酸腺苷的濃度以舒張支氣管平滑肌，但茶堿類藥物對消化系統及循環系統的不良反應限制了其在臨床中的應用。有研究發現，小劑量茶堿具有抗炎及改善癥狀及肺功能的作用［10］，且小劑量茶堿聯合ICS 還具有協同抗炎作用［3］。

本研究中，小劑量茶堿聯合低劑量ICS 治療哮喘24 周后，兩組的哮喘發作次數、ACT 評分及FEV1%預計值沒有明顯差異，顯示小劑量茶堿聯合ICS 治療支氣管哮喘在減少急性加重、控制癥狀及改善肺功能方面與ICS/LABA 效果相似。同時，兩組總體的不良反應發生率沒有明顯的差異，試驗組較多出現消化道反應，但均輕微，患者可以耐受，這可能與采用了低劑量茶堿有關。本研究值得一提的是試驗組的治療費用僅為對照組1/2 ～1/3，這大大減輕了患者的經濟負擔，將會增加患者長期治療的依從性。比較藥物的可及性，口服茶堿和ICS 較之ICS/LABA 在醫療條件不發達的農村也更容易獲得。本研究的研究對象部分來源于中國西部貴州的某少數民族聚居地區，當地經濟落后，居民對疾病的認知程度低，對慢性疾病長期治療的依從性差，因病致窮及因病致殘并非鮮見。因此，認為口服茶堿聯合ICS 的治療方案不失為低收入支氣管哮喘患者長期治療的可選擇方案，有望作為經濟落后地區支氣管哮喘規范治療的適宜技術加以推廣。

［1］Asthma Society of Canada.Asthma facts and statistics;2012［R/OL］.http://www.asthma.ca/corp/newsroom/pdf/asthmastats.Pdf，2014.

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［3］Spears M，Donnelly I，Jolly L，et al.Effect of low－dose theophylline plus beclometasone on lung function in smokers with asthma:a pilot study［J］.Eur Respir J，2009(33):1010－1017.

［4］中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組.支氣管哮喘防治指南［J］.中華結核和呼吸雜志，2008(31):177－185.

［5］Global strategy for Asthma management and prevetion 2014.(revision).www.ginasthma.org.2014，6 May.

［6］Rottier BL，Duiverman EJ.Anti－inflammatory drug therapy in asthma［J］.Paediatr Respir Rev，2009(4):214－219.

［7］Bateman ED，Boushey HA，Bousquet J，et al.Can guideline－defined asthma control be achieved?The gaining optimal asthma control study［J］.Am J Respir Crit Care Med.2004(170):836－844.

［8］Dima AL，Hernandez G，Cunillera O，et al.Asthma inhaler adherence determinants in adults:systematic review of observational data［J］.Eur Respir J，2015(4):994－1018.

［9］Asthma Workgroup，Chinese Thoracic Society，Chinese Societ of General Practitioners.Chinese guideline for the prevention and management of bronchial asthma(Primary Health Care Version)［J］.J Thorac Dis，2013(5):667－677.

［10］Yang J，Tu HY，Li QQ.Effect of theophylline on airway inflammation in asthma［J］.Acta Pharmacol Sin，2001(5):475－480.