氟比洛芬酯和地佐辛超前鎮痛用于下肢急癥全麻手術的臨床研究

武倩 孫國明

世界衛生組織和國際疼痛研究協會將疼痛定義為:組織損傷或潛在組織損傷造成情感或感覺的不舒適，它和呼吸、脈搏、體溫、血壓并列成為生命活動體征的5 個方面。術后疼痛作為疼痛重要組成部分，因持續時間短，比較劇烈，而且影響全身各系統的功能，甚至導致術后一些嚴重的并發癥，特別有心腦肺等重要臟器有障礙的患者，因此越來越受得到廣大醫務工作人員的重視。疼痛影響因素包括患者的主觀因素，主要是心理因素(焦慮、煩躁、疼痛認識、經歷和注意力等)，手術因素和麻醉因素等。術后疼痛機制:組織損傷釋放各種炎性介質或細胞因子(如H+、K+、5-羥色胺、緩激肽、前列腺素、白介素、干擾素、腫瘤壞死因子)直接和間接作用于外周傷害性感受器，閾值降低，敏感性增強引起外周敏感化。為了最大限度地提高術后鎮痛效果，抑制疼痛外周和中樞敏感化形成，臨床醫生在不斷地研究和探索許多新的、安全、有效的鎮痛藥物以及新的鎮痛模式或策略，通過聯合或多途徑方式整體消弱傷害性刺激，從而防止患者機體因疼痛而引起的一系列的應激反應，減輕痛苦，有利于患者的術后康復和功能鍛煉。多類藥物已經被用作超前鎮痛藥物應用與臨床上，而阿片類鎮痛藥和新型非甾體類藥物的超前鎮痛作用已經被臨床效果所證明［1］，例如阿片類藥物芬太尼、舒芬太尼、地佐辛等，非甾體類抗炎藥氟比洛芬酯［2］、帕瑞昔布鈉和氯諾昔康。這兩類藥物在臨床實踐中備受麻醉醫生的青睞而用于超前鎮痛。下肢急癥手術的術后鎮痛可促進患者盡早進行功能鍛煉，減少術后并發癥，利于患者盡快康復。有關氟比洛芬酯、地佐辛超前鎮痛應用于下肢急癥手術的研究較少，本文通過氟比洛芬酯、地佐辛應用于下肢急癥手術探討其超前鎮痛用于臨床效果及可行性，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 120 例擬行下肢急癥手術的患者，ASA Ⅰ～Ⅱ級，無心、肝、腎功能障礙，隨機分成對照組(A 組)，氟比洛芬酯組(K 組)和地佐辛組(D 組)，每組40 例。3 組一般資料具有均衡性。

1.2 麻醉方法 建立外周靜脈通路，所有患者均無術前用藥，術前肌內注射苯巴比妥鈉0.1 g、阿托品0.5 mg。進入手術室后，開放靜脈通路，麻醉誘導前輸注8 ～10 ml/kg復方乳酸鈉，面罩吸純氧，監測平均動脈壓(MAP)、心電圖(ECG)、脈搏氧飽和度(SpO2)。A 組于誘導時給予0.9%氯化鈉溶液5 ml，K 組于誘導時給予氟比洛芬酯1 mg/kg，D 組于誘導時給予地佐辛0.2 mg/kg。3 組患者均用咪達唑侖0.04 mg/kg，芬太尼0.003 mg/kg，阿曲庫銨0.08 mg/kg，丙泊酚2 mg/kg進行誘導插管，隨后行機械通氣。術中持續吸入異氟醚并間斷給予阿曲庫銨維持麻醉。

1.3 術后鎮痛方案 待手術結束前將Gomedical 一次性使用鎮痛泵連接至患者的靜脈通路，藥物為嗎啡0.5 mg/ml+昂丹司瓊0.15 mg/ml，單次劑量為1 ml，鎖定時間20 min，背景輸注量2 ml/h。

1.4 觀察指標

1.4.1 術后疼痛評分及嗎啡消耗量:分別在術后1 h、2 h、3 h、6 h、12 h、24 h 隨訪病人，記錄下患者的疼痛情況。疼痛評估采用視覺模擬評分法VAS 評分:0 分～10 分，0 分:無痛;3 分以下:有輕微的疼痛，患者能忍受;4 分～6 分:患者疼痛并影響睡眠，尚能忍受;7～10 疼痛難以忍受，影響食欲，影響睡眠。記錄各監測時點嗎啡的累計消耗量。

1.4.2 血流動力學指標:分別記錄下術前(T0)、給藥后15 min(T1)以及離開手術室時(T2)的平均動脈壓(MAP)、心率(HR)及脈搏氧飽和度(SpO2)。如果患者容量充分，血壓、心率波動超過術前基礎值的30%則給予相應的心血管活性藥，予以治療，記錄下各組應用心血管活性藥物的病例數。

1.4.3 不良反應:記錄術后患者惡心、嘔吐、頭暈、皮膚瘙癢等不良反應。

1.5 統計學分析 應用SPSS 13.0 統計軟件，計量資料以± s 表示，采用單因素方差分析，計數資料采用χ2檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術后疼痛評分及嗎啡累計消耗量 術后鎮痛效果均良好，術后24 h 的VAS 評分均低于3 分。K、D組的VAS 評分均低于A 組，差異有統計學意義(P ＜0.05)。3 組患者術后個監測時點嗎啡的累計消耗量比較，K、D 組值均低于A 組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1、2。

表1 3 組患者不同時間的VAS 評分比較 n =40，分， ± s

表1 3 組患者不同時間的VAS 評分比較 n =40，分， ± s

注:與D 組比較，* P ＜0.05

組別1 h 2 h 3 h 6 h 12 h 24 h A 組 1.17 ±1.02 2.83 ±1.12 3.4 ±1.04 3.95 ±1.34 3.55±1.54 2.86 ±1.69 K 組 0.67 ±0.62* 1.28 ±0.60* 1.35 ±0.64* 1.55 ±0.74* 2.96 ±1.09* 1.81 ±1.46*D 組 0.53 ±0.69* 1.01 ±0.55* 1.27 ±0.71* 1.48 ±0.69* 2.99 ±0.91* 1.68 ±1.25*

表2 3 組患者不同監測點的嗎啡累計消耗量比較 n =40，mg/ml， ± s

表2 3 組患者不同監測點的嗎啡累計消耗量比較 n =40，mg/ml， ± s

注:與D 組比較，* P ＜0.05

組別1 h 2 h 3 h 6 h 12 h 24 h A 組 1.43 ±0.72 1.96 ±0.89 2.37 ±0.82 6.86 ±2.10 14.00 ±2.91##19.84 ±4.32 K 組 1.08 ±0.50* 1.31 ±0.86* 1.47 ±0.62* 4.76 ±1.09* 11.63 ±3.11* 13.98 ±4.03*D 組 1.06 ±0.55* 1.28 ±0.85* 1.43 ±0.89* 4.65 ±1.40* 10.89 ±2.74* 13.24 ±3.78*

2.2 血流動力學指標 3 組患者HR 值比較，術前(T0)HR 值差異無統計學意義(P ＞0.05)，T1、T2 時點K、D 組值均高于A 組，差異有統計學意義(P ＜0.05)。3 組患者MAP 值比較，術前(T0)、給藥后15 min (T1)離開手術室時(T2)MAP 值差異均無統計學意義(P ＞0.05)。由于所有的患者都給予面罩吸純氧后行快誘插管，然后立即接呼吸機，因而所有的病人SpO2在95%以上。3 組患者SpO2值比較差異無統計學意義(P ＞0.05)。見表3、4。

表3 3 組患者不同時間HR 比較 n =40，次/min， ± s

表3 3 組患者不同時間HR 比較 n =40，次/min， ± s

注:與D 組比較，* P ＜0.05

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表4 3 組患者不同時間MAP 比較 n =40，mm Hg， ± s

表4 3 組患者不同時間MAP 比較 n =40，mm Hg， ± s

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2.3 不良反應 術后3 組患者均無惡心、嘔吐、頭暈、皮膚瘙癢等不良反應，差異無統計學意義(P ＞0.05)。

3 討論

超前鎮痛的概念是本世紀初Crile 通過臨床觀察提出的，后經Woolf 和Wall 重提并發展，指在疼痛刺激之前應用阿片類、非甾體類和其他不同機制的鎮痛藥物，可防止手術中組織損傷刺激以及術后的炎性反應引起的中樞敏化，以期增強術后鎮痛或減輕疼痛，鎮痛效果更為明顯［3］。隨著人們對疼痛的病理生理機制研究不斷深入，以及在臨床實踐中不斷總結發現，超前鎮痛不單純就旨在術前給予鎮痛措施來降低術后疼痛反應，而是涵蓋術前、術中和術后通過減少傷害性刺激傳入所導致的外周和中樞敏感化，從而減輕術后急、慢性疼痛和減少鎮痛藥用量的所有措施，一直持續到外周炎癥組織的傷害性刺激降低到產生中樞敏感化水平以下。對中樞神經系統的沖動進行阻斷或減化沖動信號，使中樞神經的興奮性信號在手術造成刺激前被切斷，使得周圍組織損傷引起的神經系統的敏感作用降低或消除［4］，周圍性和中樞系統的敏感性沖動被抑制已達到超前鎮痛的目的。

超前鎮痛的理論基礎在于采取各種措施來減少傷害性刺激所導致的外周和中樞敏感化，組織創傷產生一系列炎性介質，反復刺激和傳遞，導致外周痛覺感受器敏感性增強和中樞神經系統發生病理性重構，脊髓背根神經節受體上調和離子通道異常開放，神經元過度興奮，從而形成外周敏化和中樞敏化。大量資料證實，組織損傷能使外周痛覺感受器敏感化，甚至產生“超敏感”(hypersensitity)。外科手術引起的中樞神經系統的致敏作用，可造成手術后的疼痛作用發生擴散，和使疼痛的時間延長，這些研究發現已被動物實驗和臨床研究所證實。研究發現，為降低或消除周圍組織損傷引起的中樞神經系統敏感化，我們可以阻斷中樞神經系統的有害信號的傳遞，還可以在手術對機體造成傷害前組織中樞神經發生興奮。

下肢骨科手術與其他部位的手術相比，造成疼痛原因復雜，不易確定。例如，相對于腹部、顱腦手術來說，下肢手術對機體臟器損傷少，對機體造成的創傷面積要大、造成機體大量失血，而且手術部位分布著大量的血管、末梢神經，使疼痛的感覺更為敏感［5］。相比于手術切口引起的機體疼痛，手術后造成患者肢體發生腫脹淤血、肌筋膜神經緊張、骨骼之間的摩擦和骨膜的刺激對機體的疼痛感覺更為重要，手術結束后包或石膏固扎患肢，使患肢的缺血腫脹疼痛更加嚴重［6］。現在應用的下肢骨科手術新技術，例如，交鎖髓內釘、DHS 內固定等，進一步增大了疼痛感覺，也加重了手術后創傷程度，因此臨床上急需尋找比較好的鎮痛方法，這也是研究骨科手術后鎮痛作用的重要內容。

下肢手術術后由于損傷部位的炎性反應和刺激多為中重度急性疼痛。為了促進患者早日康復，常要求患者多活動患肢，早期的運動疼痛也隨之產生，如沒有良好的鎮痛，疼痛劇烈，患者恐懼，應激反應增強，將影響患者的術后恢復，延長住院時間，降低病人滿意度［7］。臨床上應用的鎮痛藥物不同，發現其發揮超前鎮痛的作用機制也不同。

臨床上通常使用的術后鎮痛藥物為COX 抑制劑，除有明顯的禁忌癥外，一般都是作為基礎用藥［8］。該類藥物對精神和意識、意志影響小，對運動痛療效好，比如軟組織及骨關節損傷造成的疼痛。氟比洛芬酯是一種非選擇性的非甾體類鎮痛抗炎藥［9］，臨床應用的藥物以脂微球做為載體制備的，脂微球進入機體后，很快會聚集到創傷、手術等炎性反應活躍的部位，然后藥物從脂微球釋放出來，藥物濃度比正常組織中的濃度高50 ～100 倍;氟比洛芬酯釋放出來后，會很快的水解為氟比洛芬，然后進入細胞，主要通過膜融合和內吞的方式，進入細胞后，會抑制前列腺素合成，從而達到靶向鎮痛作用，并使靶組織內的有效藥物濃度得以維持恒定。氟比洛芬酯借助脂微球機體吸收快，用藥后15 min 起效，作用時間長，可維持8 h，劑量范圍50 ～200 mg/d，應先注射負荷劑量［10］，這樣才能達到有效血藥濃度。氟比洛芬酯鎮痛和抗炎作用較強，不良反應較少，可抑制患肢活動引起的炎性介質釋放，減輕炎性反應對血管的刺激和腫脹，對骨關節、軟組織損傷造成的運動痛具有良好的鎮痛效果。地佐辛［11］是一種阿片受體激動-拮抗劑，藥理作用獨特，主要激動κ-受體和部分激動μ-受體，對S 受體幾乎不產生作用，機體也不會產生明顯的煩躁焦慮感;主要激動K 受體發揮脊髓水平的中樞鎮痛作用;它對受體有激動-拮抗作用但無受體依賴，成癮性低，對神志影響輕且呼吸抑制、惡心嘔吐等副作用少。與嗎啡、可待因的鎮痛作用相比，地佐辛的鎮痛強度更強［12］，使用該藥物后很快顯效，而且對機體的作用時間更長，但有封頂效應(20～25 mg/d)［13］。

本研究結果表明，給下肢急性手術前給予氟比洛芬酯、地佐辛超前鎮痛的患者，術后各時刻點的VAS評分及靜脈自控鎮痛藥的累計消耗量均低于對照組，且有效穩定血壓、心率等血流動力學指標，差異有統計學意義(P ＜0.05)，不良反應發生率低。表明氟比洛芬酯、地佐辛超前鎮痛可有效緩解患者術后疼痛，鎮痛效果安全可靠。

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