扁桃酸拆分工藝研究

熊正龍，夏露花

(新疆醫科大學附屬腫瘤醫院，新疆 烏魯木齊 830011)

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扁桃酸拆分工藝研究

熊正龍，夏露花

(新疆醫科大學附屬腫瘤醫院，新疆 烏魯木齊 830011)

目的：提高扁桃酸的拆分效率。方法：以右旋偽麻黃堿作為拆分劑，與外消旋扁桃酸反應生成非對映異構體鹽，并加入含鈣、鎂離子沉淀劑，再進行分離純化。結果：右旋扁桃酸收率為82.51%，光學純度(OP%)為97.0%； 左旋扁桃酸收率為93.5%，光學純度(OP%)為80.1%，總收率為88.01%；拆分效率顯示：右旋扁桃酸為80.03%，左旋扁桃酸為74.89%。結論：加入含鈣、鎂離子沉淀劑可拆分d-扁桃酸，且光學純度較高，工藝穩定。

扁桃酸；拆分；工藝研究

扁桃酸(Mandelic acid)，又名苦杏仁酸，因分子具有1個手性碳故具有手性，主要作為醫藥工業生產原料，用于合成治療血管阻塞性疾病的臨床藥物，如右旋扁桃酸(d-扁桃酸)用于頭孢菌素類抗生素側鏈修飾[1]，亦可用于治療皮膚病，如成人痤瘡等。同時，由于扁桃酸的光學活性，具有很好的生物分解性，是目前廣受關注的有機酸類光學拆分劑。本文介紹一種改進的化學法拆分外消旋扁桃酸，采用鈣、鎂離子沉淀劑，并控制鈣、鎂離子含量比例，可更有效地促使非對映異構體鹽分離，現報道如下。

1 儀器與試劑

WZZ-1自動指示旋光儀(上海物理光學電子儀器公司)，AB104-N電子分析天平(上海申生科技有限公司)，BUCH1 Melting Point B-545熔點測定儀(瑞士)，DK-S24恒溫水浴鍋(上海精宏)；dl-扁桃酸(泰洲市天成化工有限公司，批號20060322)，含量≥99.0%；d-鹽酸偽麻黃堿(赤峰艾克制藥科技股份有限公司，批號061033)，含量≥99.6%。無水乙醇、乙醚、無水硫酸鈉、苯等均為分析純。

2 方法

2.1 拆分原理

拆分原理見圖1。

2.2 工藝步驟

分別稱取3.9g的dl-扁桃酸、4.2g的d-偽麻黃堿(由d-鹽酸偽麻黃堿純化制得[2])，分別溶于25mL無水乙醇，攪拌溶解，混合2種溶液并于60℃水浴1.5h，乙醇回收，加沉淀劑(含nCa2+∶nMg2+=1∶1的飽和氯化鈉溶液)50mL，靜置12h，得灰白色固體即為d-偽麻黃堿·d-扁桃酸鹽(d.d鹽)沉淀，抽濾，濾液含d-偽麻黃堿·l-扁桃酸鹽(d.l鹽)。

2.3 d.d鹽水解

將d.d鹽固體置150mL燒杯，加30mL蒸餾水，攪拌混勻，滴加濃鹽酸，調節pH至1.0，繼續攪拌至固體溶解，室溫靜置15min，乙醚萃取3次(15、10、10mL)，合并醚液，用無水Na2SO4干燥，回收乙醚，得白色固體d-扁桃酸3.22g， 熔點(m.p.)118～119℃(文獻值為119℃)，[α]25D=+150.35°(C=2，水)，文獻值[α]25D=+155°(C=2，水)，光學純度為97.0%。

圖1 折分原理示意

2.4 d-扁桃酸純化

將d-扁桃酸粗品置100mL圓底燒瓶，加入25 mL甲苯，回流加熱至沸，待固體全部溶解，溶液為無色透明狀時即停止加熱，室溫放置析晶；冷卻后抽濾，少量石油醚(沸程30～60℃)洗滌結晶。產品為白色結晶2.8g，測定其熔點、旋光度。

3 結果與分析

3.1 拆分質量檢測

考察拆分質量常用拆分效率作為衡量指標。本研究顯示，拆分效率考察工藝的效果優于文獻值[3]，拆分結果比較見表1。

表1 拆分結果 (%)

3.2 d.d鹽表征

3.2.1 紅外譜圖 將d.d鹽的紅外吸收情況與d-扁桃酸、d-偽麻黃堿進行比較，見圖2、圖3、圖4。

圖2 d.d鹽紅外光譜

圖3 d-偽麻黃堿紅外光譜

圖4 扁桃酸紅外光譜

3.2.2 核磁共振譜圖 將扁桃酸H譜與偽麻黃堿H譜、d.d鹽H譜進行比較，見圖5、圖6、圖7。

圖5 扁桃酸H譜

圖6 偽麻黃堿H譜

圖7 d.d鹽H譜

3.3 討論

比較圖譜可以發現，扁桃酸的-COOH特征吸收峰1 714cm-1(強峰)成鹽后消失，繼而出現d.d鹽中的-COO-負離子峰1 564cm-1，d-偽麻黃堿中3 317cm-1強尖-NHR峰消失，在d.d鹽鈣鹽譜出現了2 358cm-1銨鹽-NH+R的吸收峰，證實為扁桃酸和偽麻黃堿成鹽，且核磁共振成像也證實該結果。

本試驗關鍵為加入鎂離子改進，且鎂離子與鈣離子摩爾比為1∶1時拆分效果較單獨鈣離子拆分效果好，表明鈣離子與鎂離子在d.d鹽沉淀過程可能存在協同或競爭作用，其具體原理有待進一步研究。

[1] 江沈生.旋光性扁桃酸[J].沈陽醫藥，1992，7(1)：31-33.

[2] 吳桂榮.鈣離子參與的光學拆分[J].大學化學，1998，13(5)：40.

[3] 臧健，王志軍.扁桃酸的光學拆分[J].精細化工中間體，2005，35(1)：50-52.

(責任編輯：李嵐春)

Study on Resolution Techniques of α-Hydroxybenzoic Acid

Xiong Zhenglong,Xia Luhua

(Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University, Urumuq 830011,China)

Objective:To increase the separation efficiency of mandelic acid. Methods:d-pseudoephedrine wa used as separation reagent, after reacting with racemic mandelic acid first, then add precipitant which contained calcium and magnesium after forming diastereoisomer salt,and then continue separating and purifying. Results:yield of d-mandelic acid was 82.51%, Optical purity(OP%) was 97.0%,yield of l-mandelic acid was 93.5%,Optical purity(OP%) was 80.1%, total yield was 88.01%. resolution efficiency of d-mandelic acid and l-mandelic acid were 80.03%,74.89%,respectively.Conclusion:By adding precipitant which contained calcium and magnesium, the separation efficiency of d-mandelic acid was highly promoted and stable.

d-Mandelic Acid；Resolution；Technical Study

2014-09-22

熊正龍(1985-)，男，新疆醫科大學附屬腫瘤醫院藥師，研究方向為天然藥物開發。

R914

A

1673-2197(2015)02-0024-04

10.11954/ytctyy.201502010