新方法合成4-氰基-1-茚酮

趙田田，張首國，彭 濤，王 剛，溫曉雪，顏海燕，從玉文，王 林

(1.北京工業(yè)大學生命科學與生物工程學院，北京 100124;2.軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所，北京 100850)

4-氰基-1-茚酮(4)是一種重要的藥物中間體，由于其分子內的氰基可以轉化為酯類、氨基類、羧酸類、胺類、脒類、醛類、酮類及含氮的雜環(huán)等化合物，因此該類化合物在生物醫(yī)藥、農藥開發(fā)以及制備醫(yī)藥功能原料等諸多領域得到廣泛應用。

目前合成4的方法有:(1)4-溴-1-茚酮與氰化鋅在四(三苯基膦)鈀催化下制備 4［1－2］;(2)4-溴-1-茚酮與氰化銅直接反應制備 4［3－4］;(3)4-硝基-1-茚酮先還原成4-氨基-1-茚酮，再與氰化鉀經(jīng)重氮化反應制備4［5］。以上三種方法均使用劇毒氰化鹽類化合物或昂貴的鈀類催化劑，不僅存在不安全隱患，而且污染環(huán)境。

本文報道一種合成4的新方法。即以鄰氰基氯芐和丙二酸二乙酯為原料，經(jīng)縮合、堿性水解和脫羧制得鄰氰基苯丙酸(3);3在無水三氯化鋁催化下于160℃直接進行Friedel－Crafts酰基化反應合成 4(Scheme 1)［6］，總收率 32.1% ，其結構經(jīng)1H NMR和13C NMR確證。

該方法不使用劇毒氰化物試劑，具有原料易得、成本低、反應條件溫和、產(chǎn)率高且操作簡便等優(yōu)點，為芳香腈類化合物和茚酮類化合物的合成研究提供參考。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

RY-1型熔點儀(溫度未校正);JNM-ECA-400 MHz型超導核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)。

200目～300目柱層析硅膠和薄層層析GF254硅膠，青島海洋化工廠;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)1的合成

在反應瓶中加入鄰氰基氯芐20.00 g(131.90 mmol)和THF 300 mL，攪拌使其溶解;緩慢加入丙二酸二乙酯29.58 g(184.70 mmol);緩慢滴加叔丁醇鉀 22.21 g(197.85 mmol)的 THF(250 mL)溶液，當反應液慢慢由澄清變?yōu)榈S色黏稠渾濁液時，添加THF 50 mL，于室溫反應5 h。減壓蒸除THF，冷卻至室溫，加水750 mL，用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取，合并有機層，用水(100 mL)洗滌，減壓旋蒸除溶劑得紅棕色油狀液體1 41.09 g，產(chǎn)率78.7%，直接用于下步反應。

(2)2-(2-氰基苯甲基)丙二酸二乙酯(2)的合成

在反應瓶中加入 1 28.40 g(102.05 mmol)和水47 mL，攪拌使其溶解;于室溫滴加KOH 22.16 g(335.74 mmol)的水(76 mL)溶液，滴畢，于 50℃(浴溫)反應9 h。加水25 mL，于50℃減壓蒸除乙醇(反應中產(chǎn)生)，加水100 mL，過濾，濾液用3 mol·L－1鹽酸調至pH 2，有淡粉色固體析出;過濾，濾液用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取，合并萃取液，減壓蒸除溶劑得黃色油狀液體2 14.08 g，產(chǎn)率62.9%，直接用于下步反應。

(3)3的合成

在反應瓶中加入 2 13.61 g(62.15 mmol)，吡啶17 mL和哌啶0.28 mL，攪拌下于100℃反應1 h。冷卻至室溫，加冰水 300 mL，用 3 mol·L－1鹽酸調至pH 2，有黃色固體析出;過濾，濾餅用水洗滌，干燥得黃色固體A 5.24 g。濾液用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合并萃取液，減壓蒸除溶劑得黃色固體B 2.53 g。合并A和B，經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1］純化得白色固體3 6.90 g，產(chǎn)率63.4%，m.p.126℃ ～ 129 ℃ (126 ℃ ～ 127 ℃［7］);1H NMR δ:12.31(s，1H)，7.78(d，J=8.0 Hz，1H)，7.65(t，J=8.0 Hz，1H)，7.51(d，J=8.0 Hz，1H)，7.42(d，J=8.0 Hz，1H)，3.05 ～ 3.01(t，J=7.6 Hz，2H)，2.65 ～2.61(t，J=7.6 Hz，2H)。

(4)4的合成

在配備干燥管的干燥反應瓶中加入3 1.03 g(5.88 mmol)，攪拌下快速加入 NaCl 0.36 g(6.17 mmol)和無水 AlCl33.92 g(29.4 mmol)，于 160℃反應2.5 h。置丙酮和冰塊冷卻浴中，慢慢加冰水20 mL，用3 mol·L－1鹽酸調至 pH 3。升至室溫，過濾，濾餅為黑色固體C 0.73 g。濾液用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并萃取液，減壓蒸除溶劑得白色固體D 0.22 g。合并C和D，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=15∶1)純化得淡黃色固體4 0.75 g，產(chǎn)率 81.5%，m.p.119 ℃ ～122 ℃(117℃ ～118.5 ℃［8－9］);1H NMR(CDCl3)δ:7.98 ～7.96(d，J=8.0 Hz，1H)，7.89 ～ 7.87(d，J=8.0 Hz，1H)，7.54 ～7.50(t，J=8.0 Hz，1H)，3.34 ～ 3.31(m，2H)，2.81 ～ 2.78(m，2H);13C NMR(CDCl3)δ:204.53，157.69，138.13，137.67，128.22，128.06，116.09，111.44，35.78，25.26。

在反應瓶中加入3 60 mg(0.342 mmol)和多聚磷酸(PPA)4 mL，攪拌下于110℃反應6 h。加冰水40 mL，用玻棒攪拌均勻;過濾，濾液用10%NaHCO3溶液調至pH 7，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并萃取液，用水(30 mL)洗滌，減壓蒸除溶劑得淡黃色固體5 50 mg，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=5∶1)純化得白色固體5 40 mg，產(chǎn)率66.7%，m.p.110 ℃ ～113℃(115 ℃ ～118 ℃10);1H NMR(CDCl3)δ:8.29(s，1H)，8.13 ～ 8.12(dd，J=1.2 Hz，8.0 Hz，1H)，7.54 ～ 7.52(dd，J=1.2 Hz，8.0 Hz，1H)，7.44 ～7.40(dd，J=1.2 Hz，8.0 Hz，1H)，7.27 ～ 7.23(t，J=8.0 Hz，1H)，3.13 ～3.10(m，2H)，2.92 ～2.89(m，2H);13C NMR(CDCl3)δ:173.32，166.21，140.54，133.59，133.05，129.87，128.80，127.60，36.83，29.05。

2 結果與討論

在1的合成中，我們曾用乙醇鈉作堿性試劑，但因堿性相對較弱而未得到1。后改用堿性更強的叔丁醇鉀作堿試劑反應得1。該法條件溫和易控制，產(chǎn)率較高。

在2的合成中，溫度過低導致反應時間延長且1水解不完全;溫度過高，不僅苯環(huán)鄰位的氰基受影響致使產(chǎn)率降低，而且2的純化難度加大。實驗結果表明，較佳的反應溫度在50℃ ～60℃。

在3的合成中，如果采用酸混合體系加熱回流的方法，苯環(huán)上的氰基會受影響;而以吡啶為溶劑，采用加熱回流的方法，收率和純度均有所提高。

在4的合成中，采用無水AlCl3和NaCl在固相狀態(tài)下直接加熱進行Friedel－Crafts酰基化反應，比用SOCl2先酰氯化再進行Friedel－Crafts酰基化反應操作簡便，降低了成本和對環(huán)境的不良影響，且產(chǎn)率較高。但當Friedel－Crafts反應改用PPA代替三氯化鋁進行環(huán)化反應，產(chǎn)物則為駢七元環(huán)化合物5;使用AlCl3時提高反應溫度至180℃以上亦不能合成預期化合物4。

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