張恩立，鐘國琛，李家明，何廣衛(wèi)，黃偉軍，王 杰

(1.安徽中醫(yī)藥大學藥學院安徽省中醫(yī)藥科學院藥物化學研究所，安徽合肥 230031;2.蚌埠醫(yī)學院化學教研室，安徽蚌埠 233030;3.合肥醫(yī)工醫(yī)藥有限公司，安徽合肥 230059)

奧扎格雷和達唑氧苯為選擇性TXA2合成酶抑制劑，具有很強的抗血小板聚集作用，其結構特征均為一端為堿性基團，另一端為酸性基團，且末端氮原子與羧基之間的距離在1.0 nm左右時抗血小板聚集活性最強。

本課題組［1］以奧扎格雷和達唑氧苯為模型化合物，以阿魏酸、川芎嗪為先導物，設計并合成了一系列一端為酸性基團，另一端為堿性基團的化合物。藥效篩選發(fā)現(xiàn)大多數(shù)化合物均具有較好的抗血小板聚集活性，其中川芎嗪和阿魏酸的拼合物川阿格雷對對腺苷二磷酸(ADP)誘導的血小板聚集具有顯著的抑制活性，其IC50是奧扎格雷的5.7倍，是阿魏酸川芎嗪鹽的192倍［2］。體內抗血小板聚集實驗結果顯示，以嗎啉、哌啶、二甲氨基等脂肪氨基替代咪唑基合成的阿魏酸衍生物，在給藥量為2 mL·kg－1，用藥量為 11.99 mmol·L－1時對 ADP誘導的家兔血小板聚集均具有很強的抑制作用，其中(E)-3-［3-甲氧基-4-(2-嗎啉乙氧基)苯基］丙烯酸(Ⅰ，Chart 1)的抑制率達91.4%，顯著強于陽性對照藥奧扎格雷［3］。

Chart 1

噻吩并吡啶類抗血小板藥物噻，如氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷等，能夠選擇性地抑制ADP與其血小板受體的結合，通過繼發(fā)的ADP介導的糖蛋白GPIIb/IIIa復合物的活化作用抑制血小板聚集，但均因存在諸多缺陷使其臨床應用受到限制［4－6］。氯吡格雷盡管存在一些不足，但仍是臨床中常用的抗血小板聚集藥物。噻吩并四氫吡啶片段是吡啶噻吩并吡啶類抗血小板藥物的關鍵藥效團，與Ⅰ結構中的嗎啉基類似，屬于嗎啉基的生物電子等排體。本文在前期研究［1－3］的基礎上，運用生物電子等排原理，以氯吡格雷中關鍵藥效團噻吩并四氫吡啶基作為堿性基團，與阿魏酸等芳酸進行拼合，設計并合成14個新型的噻吩并四氫吡啶芳酸醚類化合物(4a～4j和8a～8d)。以取代阿魏酸(1a，1c，1e，1g和1i)或取代丙烯酸(5a和5b)為原料，經酯化、Williamson醚化、親核取代反應及水解等反應合成了4a～4j(Scheme 1)或8a～8d(Scheme 2)，其結構經1H NMR，13C NMR和ESI-MS表征。采用Bron比濁法測定了4a～8d對ADP及花生四稀酸(AA)誘導的家兔血小板聚集的抑制活性。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點儀和SGW X-4型顯微熔點儀(溫度未校正);Bruker(300 MHz和400 MHz)型超導核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標);Nicolet Avatar 370DTGS型紅外光譜儀(KBr壓片);LCQ ADVANTAGE MAX型液質聯(lián)用儀。

4，5，6，7-四氫噻吩［3，2-c］吡啶鹽酸鹽，北京偶合有限公司;其余所用試劑均為分析純;薄層和柱層析用硅膠，煙臺德信生物科技有限公司產品。

Scheme 1

Scheme 2

1.2 合成

(1)2和6的合成(以2a為例)

合成在三頸燒瓶中依次加入阿魏酸(1a)10.0 g(52.0 mmol)，無水乙醇 46 mL 及濃硫酸 2 mL，攪拌下回流(80℃)反應4 h［TLC跟蹤，展開劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1］。冷卻至室溫，用飽和Na2CO3溶液調至pH 8～9;減壓回收無水乙醇，殘余物用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，濃縮得淡黃色固體阿魏酸乙酯(2a)8.46 g，收率 73.3%，m.p.58.2 ℃ ～59.6 ℃(59 ℃ ～60 ℃［7］)。

用類似的方法2a，2c，2e，2g，2i，6a和6b。

(2)3和7的合成(以3a為例)

在三頸燒瓶中依次加入1，3-二溴丙烷15.0 g(75.0 mmol)，無水碳酸鉀 10.0 g 及丁酮 75 mL，攪拌下升溫至回流(80℃)，分批加入2a 5.0 g(23.0 mmol)，回流反應6 h(TLC跟蹤，展開劑:A=4∶1)。冷卻至室溫，過濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌;合并濾液與洗液，濃縮得淡黃色油狀物，經硅膠柱層析(洗脫劑:A=8∶1)純化得白色固體(E)-3-［4-(3-溴丙基)-3-甲氧基苯基］丙烯酸乙酯(3a)5.10 g，收率66.0%，m.p.74.4 ℃ ～75.0 ℃;1H NMR:7.63(d，J=15.9 Hz，1H，ArCH=)，7.07 ～7.05(m，2H，ArH)，6.90(d，J=8.2 Hz，1H，ArH)，6.32(d，J=15.9 Hz，1H，CH=)，4.25(q，7.2 Hz，2H，CH2in Et)，4.19(t，J=6.0 Hz，2H，ArOCH2)，3.89(s，3H，OCH3)，3.63(t，J=6.3 Hz，2H，BrCH2)，2.38(m，2H，BrCH2CH2)，1.34(t，J=7.2 Hz，3H，CH3in Et);13C NMR δ:167.1，150.3，149.7，144.4，127.9，122.4，116.2，113.0，110.3，66.6，60.3，55.9，32.2，29.9，14.4;IR ν:3 061，2 989，2 935，1 699，1 628，1 596，1 511，1 466，1 422，1 251，1 164，1 138，1 044，1 024，988，928，873，810 cm－1;ESI-MS m/z:342.80{C15H19O4Br［M －H］－}。

用類似的方法合成3b～3j和7a～7d。

(3)4和8的合成(以4a為例)

在三頸燒瓶中依次加入 4，5，6，7-四氫噻吩并［3，2-c］吡啶鹽酸鹽 3.80 g(11.0 mmol)，無水碳酸鉀 6.0 g，氫氧化鈉 600 mg(15.0 mmol)及丁酮75 mL，攪拌下回流(80℃)反應30 min。加入3a 5.0 g(15.0 mmol)，回流反應 6 h(TLC 跟蹤，展開劑:A=4∶1)。冷卻至室溫，過濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌;合并濾液與洗液，減壓回收溶劑后經硅膠柱(洗脫劑:A=4∶1)純化得白色晶體(E)-3-【4-{3-［4H-6，7-二氫噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基］丙氧基}-3-甲氧基苯基】丙烯酸乙酯(Ⅰ)2.50 g，收率 42.8%，m.p.65.6 ℃ ～67.5 ℃;1H NMR δ:7.62(d，J=16.0 Hz，1H，ArCH=)，7.08(d，J=4.0 Hz，1H，ThH)，7.07 ～7.05(m，2H，ArH)，6.89(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，6.72(d，J=5.2 Hz，1H，ThH)，6.30(d，J=16.0 Hz，1H，=CH)，4.28(q，J=6.8 Hz，2H，CH2in Et)，4.16(t，J=6.4 Hz，2H，OCH2)，3.89(s，3H，OCH3)，3.59 ～3.57(m，2H，PyCH2)，2.90 ～2.88(m，2H，PyCH2)，2.84～2.82(m，2H，PyCH2)，2.74［t，J=6.8 Hz，2H，O(CH2)2CH2N］，2.17 ～2.10(m，2H，OCH2CH2)，1.33(t，J=6.8 Hz，2H，CH2in Et);13C NMR δ:167.2，150.4，149.5，144.5，133.1，132.7，127.5，125.2，123.1，122.5，116.0，112.7，110.1，67.1，60.4，55.9，54.0，52.8，50.7，26.7，24.9，14.4;IR ν:2 952，1 710，1 634，1 593，1 517，1460，1 260，1 156，1 036，981，944，853，793，732;ESI-MS m/z:402.28{C22H27NO4S［M+H］+}。

在單頸燒瓶中依次加入Ⅰ 2.20 g(5.50 mmol)，甲醇 30 mL 和氫氧化鈉 0.30 g(7.70 mmol)的水(10 mL)溶液，攪拌下于50℃反應4 h［TLC跟蹤，展開劑:V(甲醇)∶V(氯仿)=1 ∶10］。減壓回收甲醇后，用 3 mol·L－1鹽酸調至pH 4～5。抽濾，濾餅用水(3×15 mL)洗滌，干燥得白色固體4a 1.28 g。

用類似的方法合成白色固體4b～4j和8a～8d。

(E)-3-【4-{3-［6，7-二氫噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基］丙氧基}-3-甲氧基苯基】丙烯酸(4a):收率64.0%，m.p.213.4 ℃ ～214.9 ℃;1H NMR δ:11.31(s，1H，CO2H)，7.53(d，J=16.0 Hz，1H，ArCH=)，7.48(d，J=5.2 Hz，1H，ThH)，7.33(d，J=1.6 Hz，1H，ArH)，7.22(dd，J=8.4 Hz，1.6 Hz，1H，ArH)，7.02(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，6.92(d，J=5.2 Hz，1H，ThH)，6.47(d，J=16.0 Hz，1H，=CH)，4.53 ～4.50(m，1H，PyCH2)，4.25～4.19(m，1H，PyCH2)，4.14(t，J=6.0 Hz，2H，OCH2)，3.79(s，3H，OCH3)，3.74 ～3.71［m，1H，O(CH2)2CH2］，3.37～3.25(m，4H，PyCH2)，3.11 ～3.07［m，1H，O(CH2)2CH2］，2.34 ～ 2.31(m，2H，OCH2CH2);13C NMR δ:167.8，149.6，149.1，144.0，131.4，128.2，127.5，125.2，125.1，122.5，116.9，112.9，110.5，66.0，55.6，52.6，50.2，49.1，23.5，21.6;IR ν:3 111，2 942，1 703，1 640，1 598，1 516，1 459，1 417，1 272，1 032，980，808，711 cm－1;ESI-MS m/z:374.15{C20H23NO4S［M+H］+}。

(E)-3-【4-{3-［6，7-二氫噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基］乙氧基}-3-甲氧基苯基】丙烯酸(4b):收率63.8%，m.p.202.4 ℃ ～204.8 ℃;1H NMR δ:11.98(s，1H，CO2H)，7.54(d，J=15.6 Hz，1H，ArCH=)，7.49(d，J=4.8 Hz，1H，ThH)，7.38(d，J=1.6 Hz，1H，ArH)，7.25(dd，J=1.6 Hz，8.0 Hz，1H，ArH)，7.09(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，6.92(d，J=4.8 Hz，1H，ThH)，6.50(d，J=16.0 Hz，1H，=CH)，4.58 ～4.56(m，2H，OCH2)，4.41～4.39(m，1H，PyCH2)，3.86(s，3H，OCH3)，3.81 ～ 3.79(m，1H，PyCH2)，3.67 ～3.65(m，2H，PyCH2)，3.50 ～3.48(m，1H，OCH2CH2)，3.39 ～3.37(m，2H，PyCH2)，3.15 ～ 3.11(m，1H，OCH2CH2N);13C NMR δ:167.7，149.3，148.8，143.8，131.3，128.3，128.1，125.1，125.0，122.3，117.4，113.7，110.8，63.9，55.8，53.5，50.9，49.6，21.5;IR ν:2 960，1 691，1 591，1 513，1 270，1 021，963，831，800，726 cm－1;ESI-MS m/z:360.15{C19H21NO4S［M+H］+}。

(E)-3-【4-{3-［6，7-二氫噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基］丙氧基}苯基】丙烯酸(4c):收率68.9%，m.p.206.0 ℃ ～207.7 ℃;1H NMR δ:11.43(s，1H，CO2H)，7.65(d，J=7.6 Hz，2H，ArH)，7.55(d，J=16.0 Hz，1H，ArCH=)，7.48 ～7.46(m，1H，ThH)，6.99(d，J=7.6 Hz，2H，ArH)，6.92 ～6.90(m，1H，ThH)，6.40(d，J=16.0 Hz，1H，CH=)，4.15 ～ 4.12(m，3H，PyCH2，OCH2)，3.71 ～3.99(m，1H，PyCH2)，3.35～3.31(m，4H，PyCH2)，3.16 ～3.14［m，2H，O(CH2)2CH2］，2.30 ～2.27(m，2H，OCH2CH2);13C NMR δ:167.8，160.0，143.6，131.4，130.2，129.9，127.0，125.2，125.0，116.6，114.8，65.2，52.3，50.2，49.0，23.6，21.7;IR ν:2 933，1 703，1 632，1 604，1 513，1 471，1 428，1 256，1 034，988，831，707 cm－1;ESI-MS m/z:344.05{C19H21NO3S［M+H］+}。

(E)-3-【4-{3-［6，7-二氫噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基］乙氧基}苯基】丙烯酸(4d):收率64.5%，m.p.207.8 ℃ ～ 208.5 ℃;1H NMR δ:11.41(s，1H，CO2H)，7.69(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，7.56(d，J=16.0 Hz，1H，ArCH=)，7.49(d，J=5.2 Hz，1H，ThH)，7.07(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，6.94(d，J=5.2 Hz，1H，ThH)，6.42(d，J=16.0 Hz，1H，CH=)，4.56 ～ 4.54(m，2H，OCH2)，4.36 ～4.34(m，1H，PyCH2)，3.82 ～3.80(m，1H，PyCH2)，3.68 ～ 3.66(m，2H，PyCH2)，3.49 ～3.46(m，1H，OCH2CH2)，3.47 ～ 3.46(m，2H，PyCH2)，3.25 ～3.24(m，1H，OCH2CH2);13C NMR δ:167.8，159.1，143.5，131.3，129.9，128.0，127.6，125.2，125.1，117.0，115.1，62.5，53.6，50.7，49.6，21.6;IR ν:2 945，1 695，1 642，1 604，1 513，1 455，1 424，1 258，1 017，983，833，733 cm－1;ESI-MS m/z:329.99{C18H19NO3S［M+H］+}。

4-{3-［6，7-二氫噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基］丙氧基}-3-甲氧基苯甲酸(4e):收率66.3%，m.p.228.4 ℃ ～230.2 ℃;1H NMR δ:11.37(s，1H，CO2H)，7.57(dd，J=8.4 Hz，2.0 Hz，1H，ArH)，7.48(d，J=5.2 Hz，1H，ThH)，7.46(d，J=2.0 Hz，1H，ArH)，7.08(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，6.92(d，J=5.2 Hz，1H，ThH)，4.53 ～4.50(m，1H，PyCH2)，4.24 ～ 4.22(m，1H，PyCH2)，4.18(t，J=6.0 Hz，2H，OCH2)，3.79(s，3H，OCH3)，3.75 ～3.72［m，1H，O(CH2)2CH2］，3.38 ～3.34(m，4H，PyCH2)，3.25 ～3.12［m，1H，O(CH2)2CH2］，2.36 ～ 2.35(m，2H，OCH2CH2);13C NMR δ:172.2，156.7，153.6，136.6，133.5，130.4，130.3，128.6，128.3，117.5，117.3，71.3，60.7，57.7，55.4，54.3，28.7，26.8;IR ν:3 086，2 933，1 703，1 592，1 514，1 468，1 269，1 034，983，729，700 cm－1;ESI-MS m/z:348.13{C18H21NO4S［M+H］+}。

4-{3-［6，7-二氫噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基］乙氧基}-3-甲氧基苯甲酸(4f):收率61.5%，m.p.190.8 ℃ ～192.5 ℃;1H NMR δ:11.42(s，1H，CO2H)，7.58(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，7.50 ～7.46(m，2H，ThH，ArH)，7.15(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，6.93(d，J=4.8 Hz，1H，ThH)，4.58 ～4.52(m，3H，PyCH2，OCH2)，4.41 ～4.39(m，1H，PyCH2)，3.86(s，3H，OCH3)，3.69 ～3.67(m，2H，PyCH2)，3.51～3.37(m，2H，OCH2CH2)，3.24 ～3.16(m，2H，PyCH2);13C NMR δ:166.9，150.7，148.6，131.3，128.1，125.2，125.1，124.0，123.0，112.8，112.2，63.8，55.7，53.5，51.0，49.6，21.5;IR ν:2 948，1 703，1 596，1 514，1 454，1 364，1 030，998，765，721 cm－1;ESI-MS m/z:334.03{C17H19NO4S［M+H］+}。

4-{3-［6，7-二氫噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基］丙氧基}-苯甲酸(4g):收60.6%，m.p.222.1℃ ～223.9 ℃;1H NMR δ:10.80(s，1H，CO2H)，7.90(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，7.47(d，J=4.8 Hz，1H，ThH)，7.03(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，6.91(d，J=4.8 Hz，1H，ThH)，4.20 ～4.18(m，1H，PyCH2)，4.17(t，J=5.2 Hz，2H，OCH2)，3.35 ～3.34(m，1H，PyCH2)，3.33 ～3.19(m，4H，PyCH2)，3.12 ～ 3.10［m，2H，O(CH2)2CH2］，2.27 ～2.23［m，2H，OCH2CH2);13C NMR δ:167.0，162.1，132.7，132.5，131.3，125.3，123.3，123.0，114.2，65.9，53.2，52.0，50.1，25.7，24.2;IR ν:3 090，2 853，1 697，1 606，1 512，1 430，1 263，1 037，884，841，768 cm－1;ESI-MS m/z:318.12{C17H19NO3S［M+H］+}。

4-{3-［(6，7-二 氫 噻 吩 并［3，2-c］吡 啶-5(4H)-基］乙氧基}-苯甲酸(4h):收率 59.8%，m.p.207.6 ℃ ～209.4 ℃;1H NMR δ:11.63(s，1H，CO2H)，7.93(d，J=7.6 Hz，2H，ArH)，7.48(d，J=4.0 Hz，1H，ThH)，7.12(d，J=7.6 Hz，2H，ArH)，6.94(d，J=4.0 Hz，1H，ThH)，4.60 ～4.58(m，2H，OCH2)，4.53 ～4.51(m，1H，PyCH2)，4.36 ～ 4.34(m，1H，PyCH2)，3.82～3.80(m，1H，OCH2CH2)，3.69 ～ 3.67(m，2H，PyCH2)，3.50 ～3.48(m，1H，OCH2CH2)，3.26 ～3.14(m，2H，PyCH2);13C NMR δ:166.9，161.8，132.9，132.1，131.3，125.3，123.9，123.3，114.4，64.6，54.7，51.8，50.2，23.4;IR ν:2 951，1 681，1 607，1 510，1 470，1 425，1 248，1 023，973，841.2，727.0 cm－1;ESI-MS m/z:302.26{C17H19NO3S［M+H］+}。

4-{3-［6，7-二氫噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基］丙氧基}-3，5-二甲氧基苯甲酸(4i):收率66.7%，m.p.247.6 ℃ ～ 249.3 ℃;1H NMR δ:11.29(s，1H，CO2H)，7.48(d，J=4.8 Hz，1H，ThH)，7.25(s，2H，ArH)，6.93(d，J=4.8 Hz，1H，ThH)，4.31 ～4.29(m，2H，PyCH2)，4.03(t，J=5.2 Hz，2H，OCH2)，3.84 ～ 3.80［m，7H，OCH3，O(CH2)2CH2］，3.41 ～ 3.38［m，3H，PyCH2，O(CH2)2CH2］，3.15 ～ 3.13(m，2H，PyCH2)，2.18～2.16(m，2H，OCH2CH2);13C NMR δ:166.8，152.7，139.8，131.4，126.2，125.2，125.0，106.3，70.0，55.9，52.7，50.3，49.0，24.5，21.7;IR ν:2 946，1 703，1 594，1 508，1 460，1 415，1 257，1 030，839，763，724 cm－1;ESI-MS m/z:378.12{C19H23NO5S［M+H］+}。

4-{3-［6，7-二氫噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基］乙氧基}3，5-二甲氧基苯甲酸(4j):收率63.4%，m.p.192.8 ℃ ～ 194.6 ℃;1H NMR δ:7.27(d，J=5.2 Hz，1H，ThH)，7.24(s，2H，ArH)，6.80(d，J=5.2 Hz，1H，ThH)，4.10(t，J=5.6 Hz，2H，OCH2CH2N)，3.82(s，6H，OCH3)，3.62 ～3.60(m，2H，PyCH2)，2.87 ～2.83(m，4H，PyCH2，OCH2CH2N)，2.80 ～2.79(m，2H，PyCH2);13C NMR δ:167.1，152.6，140.1，134.0，132.6，126.5，125.4，122.9，106.4，70.7，56.4，55.9，52.5，50.6，24.9;IR ν:2 937，1 708，1 594，1 503，1 457，1 413，1 316，1 050，1 006，833，721 cm－1;ESI-MS m/z:364.02{C18H21NO5S［M+H］+}。

(E)-3-【3-［3-(6，7-二氫噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基］丙氧基}-4-甲氧基苯基】丙烯酸(8a):收率65.7%，m.p.206.0 ℃ ～207.7 ℃;1H NMR δ:11.07(s，1H，CO2H)，7.52(d，J=16.0 Hz，1H，ArCH=)，7.49(d，J=5.6 Hz，1H，ThH)，7.37(s，1H，ArH)，7.24(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，7.00(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，6.93(d，J=5.6 Hz，1H，ThH)，6.46(d，J=16.0 Hz，1H，CH=)，4.56～4.52(m，1H，PyCH2)，4.25 ～4.20(m，1H，PyCH2)，4.15～4.13(m，2H，OCH2)，3.77(s，3H，OCH3)，3.38 ～3.36(m，4H，PyCH2)，3.28 ～3.24(m，1H，OCH2CH2CH2N)，3.17 ～3.13［m，1H，O(CH2)2CH2N］，2.31 ～2.29(m，2H，OCH2CH2);13C NMR δ:167.8，150.9，147.8，144.0，131.3，128.2，127.0，125.2，125.1，123.1，116.8，111.8，111.7，66.1，55.5，52.6，50.1，49.0，23.6，21.6;IR ν:2 938，1 683，1 626，1 509，1 397，1 258，1 012，978，834，742 cm－1;ESI-MS m/z:374.15{C20H23NO4S［M+H］+}。

(E)-3-【3-［3-(6，7-二氫噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基］乙氧基}-4-甲氧基苯基】丙烯酸(8b):收率62.5%，m.p.207.8 ℃ ～208.5 ℃;1H NMR δ:11.87(s，1H，CO2H)，7.54(d，J=16.0 Hz，1H，ArCH=)，7.51(d，J=5.2 Hz，1H，ThH)，7.48(s，1H，ArH)，7.29(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，7.05(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，6.93(d，J=5.2 Hz，1H，ThH)，6.50(d，J=16.0 Hz，1H，CH=)，4.58～4.56(m，2H，OCH2CH2N)，4.12 ～4.39(m，1H，PyCH2)，3.84(s，3H，OCH3)，3.80 ～3.78(m，1H，PyCH2)，3.67 ～3.65(m，2H，PyCH2)，3.51 ～3.49(m，1H，OCH2CH2N)，3.40 ～3.37(m，2H，PyCH2)，3.27 ～ 3.16(m，1H，OCH2CH2N);13C NMR δ:167.8，151.0，147.1，143.8，131.3，128.1，127.1，125.2，125.1，123.9，117.0，112.4，111.9，63.9，55.8，53.5，50.9，49.6，21.5;IR ν:3 050，1 712，1 635，1 601，1 515，1 373，1 265，1 024，984，8 29，711 cm－1;ESI-MS m/z:360.04{C19H21NO4S［M+H］+}。

3-{3-［6，7-二氫噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基］丙氧基}-4-甲氧基苯甲酸(8c):收率63.4%，m.p.219.3 ℃ ～221.2 ℃;1H NMR δ:11.34(s，1H，CO2H)，7.59(d，J=7.6 Hz，1H，ArH)，7.48 ～7.44(m，2H，ThH，ArH)，7.07(d，J=7.6 Hz，1H，ArH)，6.93 ～6.91(m，1H，ThH)，4.51～4.49(m，1H，PyCH2)，4.24 ～4.20(m，1H，PyCH2)，4.13～4.10(m，2H，OCH2)，3.82(s，3H，OCH3)，3.78～3.76［m，1H，O(CH2)2CH2］，3.39 ～ 3.35(m，4H，PyCH2)，3.12 ～3.10［m，1H，O(CH2)2CH2］，2.33 ～2.30(m，2H，OCH2CH2);13C NMR δ:167.0，152.7，147.2，131.3，128.2，125.2，125.1，123.6，122.9，113.4，111.2，66.0，55.7，52.5，50.1，49.0，23.6，21.6;IR ν:3 080，2 958，1 691，1 593，1 514，1 431，1 268，1 022，8 32，770，727 cm－1;ESI-MS m/z:348.03{C18H21NO4S［M+H］+}。

3-{3-［6，7-二氫噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基］乙氧基}-4-甲氧基苯甲酸(8d):收率60.2%，m.p.236.2 ℃ ～238.0 ℃;1H NMR δ:11.58(s，1H，CO2H)，7.64(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，7.54(s，1H，ArH)，7.49(d，J=5.2 Hz，1H，ThH)，7.12(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，6.93(d，J=5.2 Hz，1H，ThH)，4.61 ～ 4.55(m，3H，PyCH2，OCH2)，4.41 ～4.38(m，1H，PyCH2)，3.88(s，3H，OCH3)，3.68 ～ 3.66(m，2H，PyCH2)，3.51 ～3.37(m，2H，OCH2CH2)，3.24 ～3.16(m，2H，PyCH2);13C NMR δ:166.9，152.9，146.5，131.3，128.1，125.2，125.1，124.3，123.0，114.2，111.4，63.9，55.9，53.7，51.0，49.6，21.6;IR ν:3 022，2 930，1 706，1 598，1 519，1 434，1 265，1 028，995，834，726 cm－1;ESI-MS m/z:334.02{C17H19NO4S［M+H］+}。

1.3 4a～8d的抗血小板聚集活性測試

配制3.8%的枸櫞酸鈉溶液(櫞酸鈉0.38 g+生理鹽水10 mL)，優(yōu)選普通雄性家兔(體重1.8 kg～2.0 kg)，用利多卡因局部麻醉，頸動脈插管放血，和枸櫞酸鈉溶液以9∶1混合，以(500～800)r·min－1離心 10 min;取富血小板血漿(PRP)，剩余部分以 3 000 r·min－1離心，取貧血小板血漿(PPP)，聚集誘導劑用 10 μg·mL－1ADP，200 μg·mL－1AA。每管 180 μL PRP 中加入不同濃度的藥物10 μL，對照組PRP中加入生理鹽水10 μL，溫育3 min;然后加入上述不同濃度的誘導劑，用LG-PABER－1型血小板聚集儀檢測血小板聚集率。所有實驗重復6次，根據(jù)各組聚集率平均值與空白組聚集率均值按公式計算血小板聚集抑制率，根據(jù)抑制率計算IC50值。

2 結果與討論

2.1 抗血小板聚集活性

4a～8d對AA和ADP誘導血小板聚集的抑制活性結果見表1。

表1 4a～8d對AA和ADP誘導血小板聚集的抑制活性Table 1 Anti-platelet aggregation activities of 4a～8d by AA and ADP in vitro

從表1可見，4g對AA誘導的血小板聚集和4c對ADP誘導的血小板聚集均顯示出較強的抑制活性，其 IC50分別為 0.020 mmol·L－1和 0.018 mmol·L－1。

2.2 合成

(1)在 Williamson醚化反應時，由于1，3-二溴丙烷和1，2-二溴乙烷上兩個溴有可能全部被取代而生成雙取代的副產物，所以反應時1，3-二溴丙烷和1，2-二溴乙烷要過量。經多次反應條件探索得出:1，3-二溴丙烷和1，2-二溴乙烷投料比大于酯的3倍以上時才能得到較高的產率，且酯應分批加入;若想縮短反應時間，可加入KI催化反應進行。(2)在進行親核取代反應時，4，5，6，7-四氫噻吩并［3，2-c］吡啶鹽酸鹽在丁酮中溶解度不太好，影響反應產率，適量NaOH的加入有助于快速脫去與 4，5，6，7-四氫噻吩并［3，2-c］吡啶結合的HCl，另加過量K2CO3作為縛酸劑，除去反應中生成的HBr。

3 結論

運用生物電子等排及拼合設計原理，設計并合成了14個新型的噻吩并四氫吡啶芳酸醚類化合物(4a～4j和8a～8d)。生物活性測定結果表明:4-【3-{6，7-二氫噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基}丙氧基】-苯甲酸對AA誘導的血小板聚集和4-【3-{6，7-二氫噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基}丙氧基】-3，5-二甲氧基苯甲酸對ADP誘導的血小板聚集均顯示出較強的抑制活性，其IC50分別為 0.020 mmol·L－1和 0.018 mmol·L－1，值得進一步深入研究。

［1］袁明，趙永海，李家明，等.丁香酸衍生物的合成及抗血小板聚集活性［J］.中國新藥雜志，2012，20(18):1801－1804.

［2］李家明，趙永海，馬逢時，等.川芎嗪芳酸衍生物的合成及抗血小板聚集活性［J］.有機化學，2008，28(9):1578－1583.

［3］李家明，趙永海，鐘國琛，等.阿魏酸衍生物的合成及抗血小板聚集活性［J］.藥學學報，2011，46(3):305－310.

［4］Weltermann A，F(xiàn)ritsch P，Kyrle PA，et al.Effects of pretreatment with clopidogrel on platelet and coagulation activation in patients undergoing elective coronary stenting［J］.Thromb Res，2003，112(1 －2):19 －24.

［5］Sugunaraj J P，Palaniswamy C，Selvaraj D R，et al.Clopidogrel resistance［J］.Am J Ther，2010，17(2):210－215.

［6］周云松，王平保，劉穎，等.噻吩并四氫吡啶衍生物的合成及其抗血小板聚集活性研究［J］.藥學學報，2011，46(1):70 －74.

［7］Huan Wang，Qing-Yi Wei，Hong Jiang，et al.Onepot preparation of phenylpropanoid esters co-catalyzed by boric acid and piperidine［J］.Res Chem Intermed，2012，38(1):207 －213.