新型含均三氮唑Schiff堿吡唑基Mannich堿的合成*

鄭玉國，魏全鮮，陸 寅，徐開宇，周 青，孫長梅，周 莉，張國義

(興義民族師范學(xué)院綠色化學(xué)合成技術(shù)研究所民族藥用生物資源研究與開發(fā)實(shí)驗(yàn)室，貴州興義 562400)

1，2，4-三唑及其衍生物具有廣泛的生物活性，如抗菌、殺蟲、除草、抗病毒、抗炎和心血管等［1－5］，在新藥設(shè)計(jì)中常被作為活性藥效基團(tuán)。目前已開發(fā)出了抑菌劑三唑酮、烯唑醇、亞胺唑等，除草劑氨唑草酮和唑啶草酮等，殺蟲劑三唑磷和唑蚜威等數(shù)十個(gè)高效低毒的1，2，4-三唑農(nóng)藥品種，其合成和生物活性研究一直是農(nóng)藥化學(xué)研究的熱點(diǎn)。

Scheme 1

含吡唑環(huán)衍生物因具有如抗菌、殺蟲、除草、抗病毒等廣泛的生物活性［6－8］，一直以來以其母體結(jié)構(gòu)修飾在藥物研發(fā)中備受關(guān)注。自20世紀(jì)50年代年代吡蟲威作為殺蟲劑上市以來，短短幾十年已開發(fā)了數(shù)十個(gè)農(nóng)藥品種，如殺菌劑呋吡菌胺和吡噻菌胺，殺蟲劑唑蟲酰胺、氟蟲腈、敵蠅威、銳勁特和吡蟲酰胺等。近年來，許多具有生物活性的吡唑環(huán)衍生物陸續(xù)被報(bào)道。嗎啉是農(nóng)藥、醫(yī)藥的重要中間體，而Schiff堿化合物的抗菌、抗癌、殺蟲、抗病毒及除草等生物活性亦是備受關(guān)注的研究對象［9－10］。Mannich反應(yīng)是構(gòu)筑有機(jī)分子骨架的經(jīng)典方法，由其衍生而得到的Mannich堿具有抗菌、消炎、抗腫瘤等廣泛的生物活性，常具有比母體分子更好的生物活性、更低的毒副作用性［11－12］。

本文根據(jù)藥物設(shè)計(jì)中的活性基團(tuán)拼接原理，將吡唑官能團(tuán)和1，2，4-三唑連接到Schiff堿骨架上，利用Mannich反應(yīng)，設(shè)計(jì)并合成了含嗎啡均三氮唑Schiff堿吡唑基Mannich堿化合物。即以N-(1-苯基-3-甲基-5-氯)吡唑甲酰肼基二硫代甲酸鉀(1)和水合肼為起始原料，經(jīng)閉環(huán)反應(yīng)制得4-氨基-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-1，2，4-三唑-3-硫酮(2);2與對溴苯甲醛經(jīng)縮合反應(yīng)得4-(4-溴苯次甲亞胺)-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-1，2，4-三唑-3-硫酮(3);以乙醇為溶劑，3在甲醛溶液中與嗎啉于75℃反應(yīng)4 h合成了新化合物——2-(嗎啉亞甲基)-4-(4-溴苯次甲亞胺)-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯 吡 唑)-1，2，4-三 唑-3-硫 酮 (4，Scheme 1)，總收率37%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR和元素分析確證。

該方法具有反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品易純化，制備步驟簡單，產(chǎn)率較高等優(yōu)點(diǎn)，為類似化合物的合成提供參考。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

X-5型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);JEOL-ECX 400 NMR型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));IR Prestige-21型紅外光譜儀(KBr壓片);Elementar Vario-III型元素分析儀。

1參照文獻(xiàn)［3］方法制備;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)2的合成

在反應(yīng)瓶中加入1 3.64 g(10 mmol)和80%水合肼30 mL，攪拌下流反應(yīng)2 h。自然冷卻至室溫，過濾，濾液用10%鹽酸調(diào)至中性，析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，干燥后用無水乙醇重結(jié)晶得白色晶體2，產(chǎn)率65.8%，m.p.266 ℃ ～268 ℃;1H NMR δ:14.01(s，1H，NH)，7.53 ～7.62(m，5H，ArH)，5.65(s，2H，NH2)，2.29(s，3H，CH3);IR ν:3 436(NH2)，3 253(NH)，3 064(ArH)，1 632(N=C)，1 363(C=S)cm－1;Anal.calcd for C12H11N6SCl:C 46.98，H 3.61，N 27.39;found C 47.12，H 3.83，N 27.66。

(2)3的合成

Scheme 2

在反應(yīng)瓶中加入2 3.07 g(10 mmol)，對溴苯甲醛2.22 g(12 mmol)和無水乙醇30 mL，攪拌使其溶解;加入2滴冰醋酸，于65℃反應(yīng)3 h(TLC檢測)。冷卻至室溫，過濾，濾餅用無水乙醇重結(jié)晶得白色固體3，產(chǎn)率72%，m.p.202℃ ～204℃;1H NMR δ:14.37(s，1H，NH)，9.87(s，1H，NCH)，7.62 ～7.81(m，9H，ArH)，2.30(s，3H，CH3);IR ν:3 112，2 958，1 674，1 608，1 561，1 470，1 442，1 236 cm－1;Anal.calcd for C19H14N6SClBr:C 48.17，H 2.98，N 17.74;found C 48.33，H 3.27，N 17.92。

(3)4的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入3 4.74 g(10 mmol)，冰醋酸2 滴，甲醛溶液1.5 mL(20 mmol)，嗎啉 1.3 g(15 mmol)及無水乙醇30 mL，攪拌下回流反應(yīng)4 h(TLC檢測)。冷卻至室溫，靜置析出固體，過濾，濾餅用無水乙醇重結(jié)晶得白色片狀晶體4，產(chǎn)率 78%，m.p.242 ℃ ～244 ℃;1H NMR δ:9.97(s，1H，NCH)，7.81(d，J=8.4 Hz，2H，2，3-H)，7.76(d，J=8.4 Hz，2H，5，6-H)，7.53 ～7.60(m，5H，PhH)，5.19(s，2H，a-H)，3.59(t，J=4.6 Hz，4H，b，e-H)，2.77(t，J=4.6 Hz，4H，c，d-H)，2.31(s，3H，CH3);IR ν:3 056，2 959，1 620，1 589，1 558，1 514，1 498，1 479，1 452，1 442，1 381，1 296，823，767，693 cm－1;Anal.calcd for C24H23N7OSClBr:C 50.31，H 4.05，N 17.11;found C 50.54，H 4.24，N 17.31。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

在2的合成中，由于NH2的存在，酸化時(shí)要控制pH值不能太低，否則，會(huì)導(dǎo)致析出產(chǎn)物溶解在水中，致使產(chǎn)率大大降低。在3的合成中，加入少量的冰乙酸使羰基碳具有更強(qiáng)的電正性，更容易進(jìn)行親核加成反應(yīng)。在4的合成中，加入2滴冰乙酸使C=O和C=S易極化，從而更易烯醇化，更容易進(jìn)行縮合反應(yīng)。反應(yīng)過程中因甲醛易揮發(fā)，且3與4的極性相近，所以甲醛與嗎啉的用量要過量以使3反應(yīng)完全，便于后處理。

2.2 反應(yīng)機(jī)理

4可能的反應(yīng)機(jī)理見Scheme 2。首先甲醛與嗎啉縮合形成亞胺鹽，其以碳正離子的形式與硫酮的烯醇式結(jié)構(gòu)進(jìn)行親核加成－消去反應(yīng)得4。

2.3 表征

2轉(zhuǎn)變?yōu)?后，1H NMR譜中NH2質(zhì)子峰(δ 2.29)消失，NH 質(zhì)子峰(δ 14.37)仍存在;在低場出現(xiàn)亞胺(N=CH)質(zhì)子峰(δ 10.05)，說明 NH2與醛基發(fā)生了反應(yīng)。經(jīng)Mannich反應(yīng)生成4后，出現(xiàn)了CH2質(zhì)子峰(δ 5.19)，說明發(fā)生了反應(yīng)。在4的1H NMR譜中，由于受三唑環(huán)的去屏蔽作用影響，N=CH質(zhì)子吸收峰向低場移動(dòng)，其δ 9.97出現(xiàn)單峰，說明N=C雙鍵只有一種幾何構(gòu)型，從化合物熱力學(xué)穩(wěn)定趨勢推斷N=C雙鍵為反式(E);δ 3.59處的4個(gè)質(zhì)子峰歸屬嗎啉環(huán)上的b，e-H，由于受鄰位亞甲基的耦合，裂分為三重峰;δ 2.77處的4個(gè)質(zhì)子峰歸屬嗎啉環(huán)上的c，d-H，由于受鄰位亞甲基的耦合，裂分為三重峰。這兩組質(zhì)子相互偶合(J=4.6 Hz)。苯環(huán)上質(zhì)子峰出現(xiàn)在 δ 7.53 ～7.81，其中 2，3，5，6-H 的質(zhì)子峰出現(xiàn)在 δ 7.81和 δ 7.76，由于受相鄰質(zhì)子耦合裂分為二重峰(J=8.4 Hz);吡唑環(huán)上CH3質(zhì)子峰出現(xiàn)在 δ 2.31。

IR 分析表明，2 中3 436 cm－1，3 253 cm－1和1 363 cm－1的吸收峰為NH2，NH和C=S伸縮振動(dòng)譜帶;生成3后，3 436 cm－1處的 NH2譜帶消失，在1 674 cm－1處新出現(xiàn)C=N吸收峰，NH和C=S吸收峰仍然存在。經(jīng)Mannich反應(yīng)生成4后，NH 吸收峰消失，3 056 cm－1和 2 959 cm－1吸收峰為苯環(huán)上C=C－H伸縮振動(dòng)峰，1 620 cm－1處吸收峰為C=N伸縮振動(dòng)，由于三唑環(huán)的供電子的共軛效應(yīng)，比一般C=N的紅外吸收偏低;苯環(huán)C=C骨架伸縮振動(dòng)吸收在1 558 cm－1～1 442 cm－1，1 296 cm－1附近有N－N=C伸縮振動(dòng)吸收峰，1 381 cm－1中強(qiáng)吸收峰為C=S伸縮振動(dòng)吸收峰，2 600 cm－1～2 500 cm－1內(nèi)無尖銳吸收峰，說明無S－H峰，說明目標(biāo)化合物的硫以C=S的形式存在;在823 cm－1有苯環(huán)上C－H的面外變形振動(dòng)吸收峰，表明其中一個(gè)苯環(huán)為對位二取代，767 cm－1和693 cm－1為苯環(huán)的C－H的面外變形振動(dòng)吸收峰，表明其中一個(gè)苯環(huán)為單取代。

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