合成(3R，4R)-3-［(1'R)-叔丁基二甲基硅氧乙基］-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮的新方法

曹 佳，陳智棟，錢 廣

(1.常州大學(xué) 石油化工學(xué)院，江蘇 常州 213164;2.嘉興學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院，浙江 嘉興 314001;3.浙江省芳烴磺酸工程技術(shù)研究中心，浙江嘉興 314001)

培南類藥物常用于治療對(duì)青霉素和先鋒霉素有耐藥性的細(xì)菌導(dǎo)致的感染［1－2］。(3R，4R)-3-［(1'R)-叔丁基二甲基硅氧乙基］-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮(1)是合成培南類藥物的重要中間體［3］。目前，合成 1 的方法［4－6］均存在步驟繁雜，收率較低等缺陷。如蘇氨酸依次經(jīng)重氮化、溴代、親核取代、脫保護(hù)基合成1，總收率僅30%。

為簡化合成路線，提高收率，本文在課題組前期研究成果［7］的基礎(chǔ)上，將(3R，4R)-3-［(1'R)-叔丁基二甲基硅氧乙基］-4'-乙酰氧基-1-對(duì)甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(2)依次經(jīng)鉍酸鈉/濃硫酸體系氧化和亞硫酸氫鈉還原，合成了1(Scheme 1)，收率62%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR和 EI-MS表征。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WRS-2型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);MR-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Nexus 470型紅外光譜儀(KBr壓片);Autospec Ultima型質(zhì)譜儀;FL-2200型液相色譜儀［Hypersil ODS2色譜柱:250 mm ×4.6 mm ×5 μm，流動(dòng)相為 0.01%冰醋酸-乙腈(V/V=4/6)，檢測波長為220 nm，流速為1.2 mL·min－1，柱溫40 ℃，進(jìn)樣量為20 μL，出峰時(shí)間為 7 min］。

2按文獻(xiàn)［7］方法合成;其余所用試劑均為分析純。

1.2 1 的合成

于－10℃在反應(yīng)瓶中加入2 12.15 g(30 mmol)的乙腈(300 mL)溶液和鉍酸鈉14.22 g(45 mmol)，攪拌下緩慢滴加濃硫酸30 mL，滴畢，于－10℃反應(yīng)3 h［TLC檢測，展開劑:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶1］。過濾，向?yàn)V液中緩慢滴加飽和亞硫酸氫鈉溶液300 mL，滴畢，于室溫反應(yīng)1 h。于常溫蒸除大部分溶劑，加水析晶，過濾，濾餅用乙酸乙酯-正己烷(V/V=1/1)重結(jié)晶得白色粉末1 5.35 g，收率 62%，純度 99.2%，m.p.106 ℃ ～108 ℃(105 ℃ ～106 ℃［8］)，［α］25D+49.2°(c 1 MeOH)(+50.8°［8］);1H NMR δ:0.03［s，6H，Si(CH3)2］，0.83(s，9H，CH3in Bu)，1.22(d，J=6.4 Hz，3H，CH3)，2.07(s，3H，CH3in Ac)，3.14(dd，J=1.2 Hz，2.4 Hz，1H，CH)，4.17 ～4.20(m，1H，CH)，5.80(d，J=1.5 Hz，1H，CH)，6.60(br s，1H，NH);IR ν:3 400，2 900，1 780，1 740 cm－1;EI-MS m/z:286。

2 結(jié)果與討論

目前，脫除2上的甲氧苯基常用的氧化劑為臭氧［9］。該方法是在低溫高壓條件下反應(yīng)48 h脫除2上的甲氧苯基。成本較高，操作復(fù)雜，易爆震。硫酸鈰也可用于脫除2上的甲氧苯基［10－11］，但產(chǎn)物產(chǎn)率和純度均較低。

我們認(rèn)為本反應(yīng)本質(zhì)上是C－N的斷裂［12－13］。為此，在實(shí)驗(yàn)中嘗試了多種氧化劑［14－16］對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見表 1。

表1 氧化劑和反應(yīng)溫度對(duì)1收率的影響Table 1 Effect of oxidants and reaction temperature on yield of 1

由表 1可見，NaBiO3，Ce(NH4)2(NO3)6，NaBrO3和 O2作氧化劑，均可制得1。其中，以NaBiO3為氧化劑時(shí)，反應(yīng)溫度不宜過高(－10℃)。此外，以NaBiO3為氧化劑，原料轉(zhuǎn)化率較高(99%)，收率和純度也較高(62%和99.2%)。轉(zhuǎn)化率較高但收率不高的可能原因在于3穩(wěn)定性較差，反應(yīng)過程中有其它副產(chǎn)物生成。

3 結(jié)論

報(bào)道了培南類藥物的重要中間體——(3R，4R)-3-［(1'R)-叔丁基二甲基硅氧乙基］-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮(1)的合成新方法。相對(duì)于傳統(tǒng)合成工藝，該方法反應(yīng)時(shí)間由約50 h縮短至3 h左右，反應(yīng)溫度由－25℃提高至－10℃，避免了使用高壓臭氧等高危條件，1純度由92%提高至 99.2%。

［1］鄭衍，顧覺奮.碳青霉烯類抗生素研究新進(jìn)展［J］.國外醫(yī)藥:抗生素分冊(cè)，1999，20(1):1 －5.

［2］蔣旭東，袁哲東，俞雄，等.碳青霉烯類抗生素結(jié)構(gòu)修飾的研究進(jìn)展［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2007，38(9):664－672.

［3］張玲，劉毅，劉玲.1β-甲基碳青霉烯雙環(huán)母核的合成［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2010，41(12):891 －894.

［4］黃文才，楊玉社.青霉烯和碳青霉烯類抗生素關(guān)鍵中間體4-AA的合成研究進(jìn)展［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008，39(2):130 －135.

［5］劉倩，吳松，梁曉天.1-β甲基碳青霉烯類抗生素關(guān)鍵中間體的合成進(jìn)展［J］.中國藥物化學(xué)雜志，2003，13(4):241 －248.

［6］Berks A.Preparations of two pivotal intermediates for the synthesis of 1-β-methyl carbapenem antibiotics［J］.Tetrahedron，1996，52(2):331 －375.

［7］Li G，Peng B，Mao Z.Cu-OMS-2-catalyzed decarboxylation-acetoxylation of(3R，4R)-4-acid-3-{(R)-1-［(t-butyl-dimethylsilyl)oxy］-ethyl}-1-methoxyphenyl-2-azetidinonewith NaBrO3/NaOAc［J］.Research on Chemical Intermediates，2012，40(1):293 －298.

［8］徐曉波，楊迎賓，鄧琴，等.青霉烯和碳青霉烯類抗生素關(guān)鍵中間體——4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮的立體選擇性合成［J］.有機(jī)化學(xué)，2010，30(7):1017 －1020.

［9］凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)有限公司.培南類藥物中間體4-AA 的制備方法［P］.CN 201 210 440 103.0，2012

［10］Robert M，Ewa W，Kwaat.Carbanion-mediated oxidative deprotection of non-enolizable benzylated amides［J］.Tetrabedron Lett，1989，30(4):451 － 454

［11］石鴻昌.β-內(nèi)酰胺化合物N-保護(hù)基-對(duì)甲基苯基的氧化脫除［J］.合成化學(xué)，1998，6(3):294 －297.

［12］Georg G I，Kant J，Gill H S.Asymmetric synthesis of(1'R，3R，4R)-4-acetoxy-3-{1'-［(tert-butyldimethylsilyl)oxy］ethyl}-2-azetidinone and other 3-(1'-hydroxy ethyl)-2-azetidinones from(S)-(+)-ethyl-3-hydroxy butanoate:Formal total synthesis of(+)-thienamycin［J］.J Am Chem SOC，1987，109(4):1129－1135.

［13］Wei B，Yang Y，Rourke D.Mild and selective debenzylation of tertiary amines using α-chloroethyl chloroformate［J］.SynLett，1993，1993(3):195 －196.

［14］ElAmin B.Removal of benzyl-type protecting groups from peptides by catalytic transfer hydrogenation with formic acid［J］.J Org Chem，1979，44(19):3442 －3444.

［15］Maikap G C，Guhathakurta D，Iqbal J.Cobalt catalyzed benzylic oxidation with molecular oxygen［J］.SynLett，1995，1995(2):189 －190.

［16］Kapnang H，Charles G.Reaction des chloroformiates sur les amines tertiaires:Competition entre n-demethylation，desamination，n-debenzylation et n-desallylation［J］.Tetrahedron Letters，1983，24(31):3233 －3236.