3，3-二氟環己基甲胺的簡便合成*

趙玉靈，仇記寬

(河南師范大學化學化工學院精細化學品綠色制造河南省協同創新中心，河南新鄉 453007)

環己基甲胺是重要的有機合成中間體，可用于醫藥、農藥等的合成，如制備鎮痛劑［1］、二肽半胱天冬酶抑制劑［2］、JNK 抑制劑［3］等。雙氟代環己基甲胺作為環己基甲胺的衍生物，在醫藥及農藥方面有著潛在的應用價值，其合成方法也是科學工作者研究的重點。該類化合物現有的合成方法存在諸多不足，如:步驟較多，后處理比較繁瑣［4－5］;需要用劇毒物質 KCN，安全系數低［4］;滴加LiN(Pr-I)2需要低溫，滴加完成后需加熱回流，還原后有大量的副產物不宜分離［5］;需要用氨基鋰試劑，反應條件相對苛刻，且合成方法對3，3-二氟環己基甲胺(4)類衍生物具有一定的局限性，給產業化帶來不便［6］等等。

本文報道一種合成4的新路線，即以環己烯酮為原料，與硝基乙酸乙酯經Michael加成制得2-硝基-2-(環己基3-酮)乙酸乙酯(1);1經水解脫羧制得3-硝基環己基酮(2);2與二乙胺基三氟化硫(DAST)經親核氟化反應制得1，1-二氟-3-硝甲基-環己烷(3);3經氫化還原反應合成了4(Scheme 1)，總收率55%，其結構經1H NMR和MS確證。并對還原反應條件進行了優化。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker DPX-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);Bruker Esquire 3000型離子阱液相色譜質譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)1的合成

在三口瓶中依次加入乙腈250 mL和環己烯酮20.6 g(214.30 mmol)，攪拌使其溶解;加入硝基乙酸乙酯30 g(225.39 mmol)和N，N-二異丙基乙胺(DIEA)29 g，氮氣保護下于室溫反應12 h。蒸除溶劑，殘余物用乙酸乙酯200 mL溶解，用3 mol·L－1鹽酸 (2 ×100 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，經硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=20∶1］純化得淡黃色油狀液體1 41.7 g，收率 85%;1H NMR δ:1.34(t，J=3.6 Hz，3H，CH3)，1.59 ～ 1.75(m，2H，CH2)，2.01 ～2.18(m，2H，CH2)，2.24～2.50(m，4H，CH2)，2.79 ～2.81(m，CH)，4.27 ～4.36(m，2H，OCH2)，5.01 ～5.08(m，1H，CHNO2);MS m/z:230{［M+H］+}。

(2)2的合成

在三口瓶中依次加入乙醇100 mL和1 20 g(87.25 mmol)，攪拌使其溶解;加入 LiOH 10.9 g(259.77 mmol)的水(100 mL)溶液，于80 ℃反應4 h。蒸餾除溶劑，殘余物用乙酸乙酯200 mL溶解后用3 mol·L－1鹽酸洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得淡黃色油狀液體2 23.8 g，收率87%;1H NMR δ:1.47 ～ 1.55(m，1H，CH)，1.68 ～1.99(m，2H，CH2)，2.02～2.30(m，2H，CH2)，2.32 ～2.64(m，4H，CH2)，4.31 ～4.34(m，2H，CH2NO2);MS m/z:158{［M+H］+}。

(3)3的合成

在三口瓶中依次加入二氯甲烷200 mL和2 15 g(95.44 mmol)，攪拌使其溶解;氮氣保護下于0 ℃滴加 DAST 31.5 g(195.42 mmol)，滴畢，于室溫反應6 h。加入100 mL冰水萃滅反應，用二氯甲烷(2×100 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘留物經硅膠柱層析(洗脫劑:A=30∶1)純化得淡黃色油狀液體3 15.48 g，收率 91%;1H NMR δ:1.06 ～ 1.14(m，1H，CH)，1.43 ～1.88(m，4H，CH2)，2.03 ～2.52(m，4H，CH2)，4.30(d，J=7.2 Hz，2H，NO2CH2);MS m/z:180{［M+H］+}。

(4)4的合成

在三口瓶中依次加入無水乙醇100 mL和3 15 g(83.73 mmol)，攪拌使其溶解;加入Raney Ni 12 g，通入氫氣，于室溫反應12 h。過濾，濾液減壓蒸除溶劑得黃色油狀液體4 10.2 g，收率82%;1H NMR δ:1.02 ～ 1.15(m，1H，CH)，1.41 ～2.15(m，8H，CH2)，2.84 ～2.87(d，J=9.2 Hz，2H，CH2);13C NMR δ:122.15，46.68，40.54，40.21，38.16，31.67，28.98，13.44;MS m/z:150{［M+H］+}。

2 結果與討論

2.1 合成4的反應條件優化

為提高4的總收率，重點對合成4的反應條件進行了優化。3 83.73 mmol，其它反應條件同1.2(4)，考察了反應溶劑、催化劑種類及其用量對4收率的影響，結果見表1。

由表1 中 No.3和 No.5 ～No.8 可見，在其余反應條件相同的情況下，EtOH為溶劑時收率最高(78%)。最佳溶劑為EtOH。

由表1中No.1～No.4可見，以EtOH為溶劑時，收率隨著Raney Ni用量的增加而增加，用量超過80%時，收率會降低。MS跟蹤分析發現有其他副產物產生，所以催化劑最佳用量為80%。

此外，還對比了Raney Ni(80%)+NH3·H2O，Pd/C和Pt/C為催化劑對4收率的影響，結果見表1中 No.9～No.11。從中可見，以 Raney Ni(80%)+NH3·H2O為共催化劑時的收率最好(82%)。通過MS檢測分析，Raney Ni還原3時會產生一定量的偶聯副產物，該偶聯產物極性和4的極性相近，難以分離純化，加入催化量的氨水可以抑制偶聯產物的生成。

表1 溶劑及催化劑對反應收率的影響Table 1 Effect of solvent＆reacion conditions on yield

綜上所述，合成4的最佳反應條件為:1，1-二氟-3-硝甲基環己烷 83.73 mmol，Raney Ni(80%)和NH3·H2O為共催化劑，EtOH為溶劑，于室溫反應12 h，收率82%。

3 結論

以環己酮為原料，通過Michael加成、水解脫羧、氟化和Raney Ni還原反應合成3，3-二氟環己基甲胺的方法為首次報道。該方法具有試劑廉價易得，反應條件溫和，分離純化容易，收率高等優點。為實驗室制備環己基甲胺提供了一種新途徑，也為合成環烷基甲胺類化合物提供了一種新方法，具有一定的工業化應用價值。

［1］William M L，Gerard G M P，Alan N，et al.Pyridine-3-carboxamides as novel CB2 agonists for analgesia［J］.Bioorg Med Chem Lett，2009，19(1):259 －263.

［2］Hirokazu U，Makoto K，Hirohisa S，et al.Synthesis and structure-activity relationships of oxamyl dipeptide caspase inhibitors developed for the treatment of liver disease［J］.Bioorg Med Chem Lett，2009，19(1):199 －202.

［3］Yasutomi A，Shuji K，Taiichi O，et al.Discovery，synthesis and biological evaluation of isoquinolones as novel and highly selective JNK inhibitor［J］.Bioorg Med Chem，2008，16(8):4715 －4732.

［4］Chen L，Lin X，Qiu Z，et al.Compounds for the treatment and prevention of influenza［P］.US WO 20 110 195 979 A1，2011.

［5］Chen X，Pierce B，Naing W，et al.Discovery of 2-chloro-N-［(4，4-difluoro-1-hydroxycyclohexyl)methyl］-5-(5-fluoropyrimidin-2-yl)benzamide as a potentand CNS penetrable P2X7 receptor antagonist［J］.Bioorg Med Chem Lett，2010，20(10):3107 －3111.

［6］Mandal M，Blizzard T A，Chen H，et al.Preparation and use of bicyclic himbacine derivatives as par-receptor antagonists［P］.US WO 2 013 134 012 A1，2013.