藥物中間體4-甲磺酰基苯乙酸合成研究進展

王 坤，唐 婧，王 芬

（1.四川文理學院 化學化工學院，四川 達州635000；2.四川文理學院 四川革命老區發展研究中心，四川 達州635000）

1 引言

4-甲磺酰基苯乙酸，又稱對乙酸苯甲砜是一種重要的醫藥中間體，具有廣闊的應用前景和研究價值。可以用于合成抗高血壓，治療糖尿病和精神病以及預防腦循環紊亂和心臟萎縮的藥物［1］。特別是用于合成治療風濕性和類風濕關節炎癥、骨關節炎、急性痛風、慢性肌骨骼疼痛、牙科手術相關性急性疼痛和原發性痛經等癥狀的藥物依地昔布（Etoricoxib）［2］。該藥是一種高選擇性環氧化醚-2（COX-2）抑制劑，比傳統的非甾體抗炎藥（NSAIDs）具有腸胃并發癥副作用小，選擇性高，安全性更高等優點［3～5］。

4-甲磺酰基苯乙酸是合成依地昔布的關鍵中間體之一，其合成研究報道僅有幾篇，特別適用于工業化的合成條件報道更少，本文就其制備方法進行介紹，希望能為從事該方面的研究者提供參考。

2 主要合成路線

（1）以茴香硫醚為原料，先經氯甲基化生成4-甲硫基氯芐，然后經氰基親核取代后水解得到4-甲硫基苯乙酸，最后氧化的到4-甲磺酰基苯乙酸［6］。其合成路線如圖1所示。該合成路線中NaCN有劇毒環境污染嚴重，親核取代副產物較多，而且反應操作要求較高，不利于工業化生產和環境友好。

（2）以茴香硫醚為原料，先經氯甲基化生成4-甲硫基氯、然后加鎂制成格氏試劑、通二氧化碳水解得到4-甲硫基苯乙酸，最后氧化的到4-甲磺酰基苯乙酸［7］。其合成路線見圖2所示。該合成路線中格氏試劑反應要求較高，必須是無水無氧，對實驗操作要求也較高，因此增加了工業化的難度。

（3）黃銀華等人研究了以4-甲硫基苯乙酮為原料，先經過 Willgerodt-Kindler重排反應［7］生成4-甲硫基苯乙酸，再用氧化劑氧化得到4-甲磺酰基苯乙酸。該合成路線經2步合成，具有步驟短、合成操作簡單、易于放大等優點，總收率為70%［8］，其合成路線如圖3所示。但原料4-甲硫基苯乙酮比較貴，經濟性有待于進一步提高，從一定程度上影響了工業化進程。

（4）以茴香硫醚為原料，先經過Friedel-Crafts酰基化反應得到4-甲硫基苯乙酮，后氧化成對甲砜基苯乙酮，再經過Willgerodt-Kindler重排反應生成4-甲磺酰基苯乙酸［9-11］。經三步合成4-甲磺酰基苯乙酸，總收率為63%［10］。該合成路線如圖4。

3 結語

本文綜述了4種合成4-甲磺酰基苯乙酸的路線，從工業化和環境友好的角度出發，后面兩條合成路線比較有優勢，但是第3種合成路線中原料比較貴，所以第四種合成路線即以茴香硫醚為原料，先經過Friedel-Crafts酰基化反應得到4-甲硫基苯乙酮，后氧化成對甲砜基苯乙酮，再經過Willgerodt-Kindler重排反應生成4-甲磺酰基苯乙酸比較適合工業化生產。

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［11］黃銀華，金寧人，陳新志.4-甲硫基苯乙酸的合成研究［J］.化學世界，2005（11）：675.