全面考量，綜合管理 ——DPP-4抑制劑在2型糖尿病治療中的應用

安徽醫科大學第一附屬醫院內分泌科 王佑民

王佑民 博士，主任醫師，教授，碩士和博士生導師。安徽醫科大學第一附屬醫院內分泌科行政副主任、安徽醫科大學內分泌代謝病研究所所長、安徽內分泌代謝病省級實驗室主任。中國醫師協會內分泌代謝科常務委員、中國醫師協會內中西醫結合專業委員、中華醫學會內分泌學會全國委員、安徽省醫學會內分泌糖尿病學分會常務委員。《中華內分泌代謝雜志》《中華臨床醫學雜志》等編委；《藥品評價》雜志常務編委。安徽省教育廳中青年骨干教師；安徽省衛生廳跨世紀第一梯隊人才，安徽省學術技術帶頭人。

根據國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation，IDF)[1]的最新統計，2013年全球20～79歲成年人的糖尿病患病率為8.3%，患者人數已達3.82億，預計到2035年，全球糖尿病患者將達到5.92億。其中，中國的糖尿病患者人數居全球首位。2010年中國成年人糖尿病患病率的調查研究[2]顯示，中國成年人群的糖尿病總體患病率估計為11.6%，糖尿病前期患病率已高達50.1%[美國糖尿病學會(American Diabetes Association，ADA)診斷標準]；糖尿病患者中只有25.8%接受了治療，而其中只有39.7%的患者血糖得到了適當控制。由此可見，我國糖尿病的防治未來令人堪憂。

近年來，國內外各權威指南均強調了2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)個體化治療的概念，標志著T2DM個體化治療時代的到來。最新的血糖控制理念不再以降糖為單一目標，而需綜合考慮低血糖、體重增加、心血管風險、肝腎功能、經濟成本等多種因素，實現“全面考量，綜合管理”。

“全面考量，綜合管理”在國內外權威指南中的體現

2012年美國糖尿病學會/歐洲糖尿病研究協會(American Diabetes Association/ European Association for the Study of Diabetes，ADA/EASD)關于2型糖尿病高血糖管理的聯合立場聲明[3]強調以患者為中心，根據患者需求、偏好和價值制定個體化治療策略。該聲明指出，血糖控制目標和降糖治療手段必須個體化，應全面考慮患者年齡、體重、性別、種族、遺傳差異、合并癥(冠狀動脈疾病、心力衰竭、慢性腎病、肝功能受損)和低血糖風險等各項因素。降糖藥物的安全性非常重要，新藥上市前必須經過有足夠效能的臨床試驗證明其有效性和安全性。

2013年美國臨床內分泌醫師協會(American Association of Clinical Endocrinologists，AACE)綜合糖尿病管理路徑共識[4]指出，糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)目標值應個體化，根據多種因素如年齡、合并癥、病程、低血糖風險、預期壽命、患者依從性等進行設定。如能安全達標，HbA1c≤6.5%是優選目標；不同個體狀態下，HbA1c>6.5%也可接受。藥物的選擇必須考慮藥物的以下特性：導致低血糖的風險、體重增加的風險、使用便利性、經濟成本以及對腎臟、心臟和肝臟功能的影響。

《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[5]要求針對T2DM患者采用基于循證醫學證據的科學、合理的綜合性治療策略，包括降糖、降壓、調脂、抗凝、控制體重和改善生活方式等治療措施。指南明確指出，制訂T2DM患者綜合調控目標的首要原則是個體化，應該根據患者的年齡、病程、預期壽命、并發癥或合并癥病情嚴重程度等進行綜合考慮。

DPP-4抑制劑治療T2DM的有效性

多項DPP-4抑制劑與安慰劑的頭對頭比較研究[6-14]肯定了DPP-4抑制劑單藥治療的有效性(見表1)。2014年的一項薈萃分析[15]為DPP-4抑制劑單藥治療或與二甲雙胍聯合治療T2DM患者的療效與安全性提供了更新的數據。研究者于MEDLINE、Embase、Cochrane Collaborative database中檢索2012年12月之前的為期≥ 12周的隨機對照研究，這些研究比較了DPP-4抑制劑單藥治療或與二甲雙胍聯合治療T2DM患者的療效和安全性。關鍵詞包括西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利拉利汀、dutogliptin和二甲雙胍，共納入8項隨機對照研究。分析結果顯示，與二甲雙胍單藥治療相比，DPP-4抑制劑單藥治療帶來較小的HbA1c水平降低[MD = 0.28，95%CI 0.17～0.40，P<0.00001]、較小的空腹血糖水平降低[MD = 0.81，95%CI 0.60～1.02，P<0.00001]；與二甲雙胍單藥治療相比，DPP-4抑制劑聯合二甲雙胍治療帶來更大的HbA1c水平降低[MD = -0.49，95%CI -0.57～-0.40，P<0.00001]、更大的空腹血糖水平降低[MD = -0.80，95%CI -0.87～-0.74，P<0.00001]。近期的多個系統綜述與Meta分析[16-18]都得出相似的結論，DPP-4抑制劑單藥治療可以使患者HbA1c水平降低0.5%～1.0%，效果稍差于二甲雙胍，而在二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳時，加用DPP-4抑制劑可以進一步改善血糖控制。

DPP-4抑制劑治療T2DM的安全性

我們在關注DPP-4抑制劑有效性的同時應該保證其安全性。DPP-4抑制劑常見的不良反應有惡心/腹痛/腹瀉等胃腸道反應、上呼吸道感染、鼻咽炎、頭痛；少數還可以有血管性水腫、蕁麻疹、皮膚血管炎等過敏性反應；尿路感染、咳嗽、呼吸困難、乏力以及胰腺炎等也偶有報道。

表1 DPP-4抑制劑去除安慰劑效應后的療效

1. 低血糖風險

低血糖危害嚴重，因此，在降糖治療時減少低血糖發生具有重要臨床意義，而低血糖風險的評估也成為降糖藥物安全性的重要指標。一般認為，DPP-4抑制劑單藥治療的低血糖發生率與安慰劑相似[19]。一項包含西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀的Meta分析[20]，納入了55個西方人群和7個東方人群的隨機對照研究。對西方人群的研究結果分析顯示，DPP-4抑制劑與安慰劑相比，低血糖風險增加(OR 1.30，95%CI 1.00～1.68)。但對東方人群的研究結果分析顯示，DPP-4抑制劑與安慰劑相比，低血糖風險的增加無統計學意義；針對其中17項有陽性藥物對照的研究分析顯示，DPP-4抑制劑的低血糖風險相較于其他降糖藥物無顯著差異，DPP-4抑制劑與其他降糖藥物聯合治療時也不增加低血糖的發生率。一項隨機、雙盲、對照研究[21]顯示，利格列汀和二甲雙胍聯用與二甲雙胍單藥治療的低血糖發生率相似(1.7% vs 2.4%)。另有一項為期2年的隨機、雙盲、對照研究[22]顯示，在降糖療效相當的情況下，二甲雙胍聯用維格列汀組低血糖發生率少于二甲雙胍聯用格列美脲組(2.3% vs 18.2%)。

2. 體重變化

一項薈萃分析[23]納入41項為期大于12周的隨機對照研究，旨在分析DPP-4抑制劑對T2DM患者的HbA1c、體質指數(body mass index，BMI)的影響。結果顯示，與安慰劑相比，DPP-4抑制劑治療并不增加患者的BMI[+0.2(–0.1～0.6)kg/m2；P=0.11]。另有系統性回顧和薈萃分析[24]顯示，DPP-4抑制劑的減重效果弱于二甲雙胍，而在二甲雙胍基礎上聯用藥物的對比中，DPP-4抑制劑的減重效果顯著優于磺脲類藥物和吡格列酮，但劣于胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動劑。一項24周的隨機、平行、對照研究[25]顯示，DPP-4抑制劑與胰島素聯合治療時，沒有發生顯著的體重變化[(68.6±11.6)kg vs (68.1±11.4)kg]，而單用胰島素的患者體重顯著增加[(66.2±10.6)kg vs (67.4±9.7)kg，P<0.05)。

3. 心血管安全性

DPP-4抑制劑的心血管安全性一直備受關注，持續成為ADA的熱點之一。目前關于DPP-4抑制劑心血管安全性的大型前瞻性臨床研究有SAVOR研究(沙格列汀)[26]、EXAMINE研究(阿格列汀)[27]、TECOS研究(西格列汀)[28]、CAROLINA研究(利格列汀)[29]等。SAVOR-TIMI 53研究[26]結果表明，沙格列汀治療既不增加也不降低缺血性事件發生率。EXAMINE研究[27]結果表明，在心血管事件風險非常高的患者中，阿格列汀既不增加也不降低心血管發病率和死亡率。這兩項研究分別證明了阿格列汀和沙格列汀的心血管安全性，但都只達到了非劣效性終點，未能證實DPP-4抑制劑心血管保護作用的假說。TECOS研究結果在2015年ADA年會上已經公布[28]。該研究顯示，西格列汀較安慰劑不會增加任何不良心血管終點事件風險，充分證實了其心血管安全性。正進行的關于的利格列汀CAROLINA研究將會提供更加明確的心血管安全性答案，研究結果預計在2018年發布。該研究旨在比較利格列汀和格列美脲在伴心血管高危風險的2型糖尿病患者中的心血管安全性。

在肝、腎功能不全患者中的應用

各類DPP-4抑制劑的代謝和排泄途徑差別很大，所以在肝、腎功能不全患者中的使用也要有所區別。西格列汀主要以原形經尿液排泄，隨著腎功能減退，應適當減少用量。維格列汀主要在腎臟代謝為無活性產物并經腎排泄，該過程不依賴CYP 450酶系，所以不受這類酶的影響。沙格列汀主要在肝臟代謝，其活性代謝產物經尿排泄。利格列汀主要通過糞便排出體外，僅5%左右通過腎臟排泄。在肝、腎功能不全的患者中應用DPP-4抑制劑應根據具體情況調整劑量(見表2)。

小 結

表2 各類DPP-4抑制劑在肝腎功能不全的患者中使用

綜上所述，DPP-4抑制劑治療T2DM具有充分的有效性和安全性的臨床證據。無論是在飲食和運動方案控制不佳的基礎上單藥治療，或是與二甲雙胍聯合應用，DPP-4抑制劑均能持續有效地降低HbA1c、空腹血糖和餐后血糖，同時不增加體重和低血糖風險，亦不增加心血管風險，有良好的耐受性，為T2DM治療的綜合管理提供了較為理想的藥物選擇。

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