大理地區妊娠期特異的甲狀腺功能正常參考值及臨床意義

湯建林，張永燕，馬 旭，高柳艷

（大理大學非直屬附屬醫院，云南大理 671000）

甲狀腺疾病是育齡期婦女和妊娠期婦女的常見病，其中約有15%的妊娠期婦女患有不同程度的甲狀腺功能異常〔1〕。國內外研究發現，妊娠期婦女甲狀腺功能異常，會造成妊娠期內胎兒的流產、早產、圍產期胎兒死亡等不良結局，尤其是孕早期甲狀腺功能低下可嚴重損害胎兒神經系統發育，導致其出生后的智力低下〔2〕。維持正常的甲狀腺功能對降低產婦風險，保證胎兒正常發育具有十分重要的意義。

甲狀腺功能異常的診斷依賴實驗室檢查和甲狀腺功能正常參考范圍的界定。然而，在妊娠這一特殊生理過程中，母體甲狀腺功能發生著復雜的調節和變化，其正常參考范圍呈特殊的表現，與普通成人或非妊娠婦女的正常參考范圍明顯不同〔3〕。此外，甲狀腺功能實驗室檢查結果還因所采用的檢測系統和方法以及受檢人群種族、地域等有明顯差異〔4〕。

本文使用Roche e601全自動電化學發光免疫分析儀，建立本地區妊娠婦女甲狀腺功能的正常參考值，以對本地區開展妊娠期甲狀腺疾病的篩查、診斷等提供支持。

1 資料與方法

1.1 研究對象 對2013年3月至2014年4月在我院進行健康體檢的育齡期婦女及產前檢查的妊娠期婦女進行血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）檢測，篩選出正常育齡期婦女組（C）161例，年齡（28.8±6.8）歲。正常單胎妊娠期婦女696例，其中早孕（孕12周內）組（T1）228例，年齡（27.5±3.9）歲；中孕（孕13～27周）組（T2）344例，年齡（27.6±4.1）歲；晚孕（孕28～40周）組（T3）124例，年齡（28.0±4.8）歲。各組年齡差異無統計學意義。

篩選標準參照美國國家臨床生化學院（the national academy of clinical biochemistry，NACB）標準：①樣本量至少120例；②TPOAb陰性者；③排除甲狀腺疾病既往史和家族史者；④排除可見或者可以觸及的甲狀腺腫；⑤無服用影響甲狀腺功能的藥物（雌激素除外）史。該項目經醫院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 實驗方法 標本采集：研究對象均于清晨8～10時采集空腹靜脈血約4 mL，及時分離血清，檢測血清FT3、FT4、TSH、TPOAb和TgAb水平。

檢測儀器和方法：羅氏公司全自動電化學發光免疫分析儀（型號：Roche e601），試劑、定標物和質控物均為羅氏公司原裝配套產品。血清FT3的檢測范圍為0.400～50.00 pmol/L；血清 FT4的檢測范圍為 0.300～100.00 pmol/L；血清TSH的檢測范圍為0.005～100.00 mIU/L；血清TPOAb的檢測范圍為5～600 IU/mL；血清TgAb的檢測范圍為10～4000 IU/mL。

1.3 統計學分析 各組數據輸入EXCEL表格，應用SPSS13.0軟件進行數據分析。數據正態性檢驗采用kolmogorov-smirnov檢驗，各組間兩兩比較采用Kruskal-Wallis檢驗（秩和檢驗）。檢驗水準P＜0.05為差異具有統計學意義。

妊娠T1、T2、T3期特異的甲狀腺功能正常參考值選擇95%可信區間（雙側），即2.5th為下限和97.5th為上限。

2 結果

FT3、FT4數據符合正態分布，TSH呈偏態分布。本地區正常妊娠婦女T1、T2、T3期血清FT3和FT4的均數（）和標準差（s）以及雙側95%正常參考值范圍（±1.96s）、血清TSH的中位數（M）以及95%參考值范圍（P2.5～P97.5）。見表1。

表1 大理地區正常孕婦不同孕期的FT3、FT4、TSH參考值（Roche e601電化學免疫分析測定法）

中華醫學會內分泌學分會及中華醫學會圍產醫學分會制定的《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》〔5〕推薦血清TSH、FT4參考值。見表2。

表2 中國妊娠婦女血清TSH、FT4參考值（2.5th～97.5th）

本地區正常妊娠婦女血清FT3在早孕期、中孕期、晚孕期依次降低，兩兩差異有統計學意義（P＜0.01），其中早孕期FT3水平與正常育齡期婦女相比差異無統計學意義（P＞0.05），中孕期、晚孕期FT3均低于正常育齡期婦女（P＜0.01）。血清FT4在早孕期、中孕期、晚孕期呈依次降低，兩兩比較差異有統計學意義（P＜0.01），其中早孕期FT4水平高于正常育齡期婦女（P＜0.01），中孕期、晚孕期FT4均低于正常育齡期婦女（P＜0.01）。血清TSH水平于早孕期最低，隨著孕周數的增加逐漸升高，至晚孕期最高，各組間兩兩比較及與正常育齡期婦女組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

妊娠期甲狀腺功能異常會對母嬰產生多種不良后果，如導致流產、早產、死胎、子癇前期和胎盤早剝等不良結局〔6-8〕。甲狀腺激素對胎兒的神經系統、骨骼等的發育非常重要，妊娠早期甲狀腺激素不足可造成胎兒腦發育不可逆損害，導致其出生后的智力低下〔2〕。因此，對妊娠期婦女的甲狀腺功能進行篩查，如發現異常及時治療非常重要。

妊娠期由于雌激素的增高，肝臟合成甲狀腺結合球蛋白（TBG）增加，清除減少。TBG增加使血清中結合甲狀腺激素明顯增加，使總甲狀腺激素TT3、TT4不適于作為妊娠期甲狀腺功能的判斷指標。同時，為保持與游離甲狀腺激素FT3、FT4的動態平衡，母體甲狀腺激素的合成增加，碘的需求量增加。

妊娠期胎盤分泌人絨毛膜促性腺激素（hCG）增加，hCG a亞單位與TSH a亞單位相似，能與TSH受體的相應部位結合而產生TSH樣刺激甲狀腺作用，使甲狀腺激素合成分泌增多，進而負反饋抑制垂體TSH分泌〔9〕，因此，妊娠期婦女TSH水平降低。由于TSH水平與hCG的變化呈鏡像關系〔10〕，TSH于妊娠10～12周時降到最低點〔11〕。

妊娠期母體腎小球濾過率增加〔12〕、胎盤脫碘酶活性增強（胎盤Ⅱ型、Ⅲ型脫碘酶活性增加，并可介導T4向T3，T4、T3向rT3、T2的轉化〔13〕，以及胎兒對甲狀腺激素和碘需要量的增加等使碘的需要量增加，孕婦可能處于相對缺碘狀態。

除上述妊娠期本身導致的特異的甲狀腺功能變化外，由于種族、碘營養及檢測方法的不同，甲狀腺功能指標的檢測還呈現出明顯的地域和方法學的差異〔4〕。因此，NACB制定的《實驗室診斷與監測甲狀腺疾病的應用指南》〔14〕和中華醫學會內分泌學分會及中華醫學會圍產醫學分會制定的《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》〔5〕均推薦各地應使用不同孕期（早孕、中孕和晚孕期）特異的參考值范圍報告孕婦的甲狀腺功能檢查結果。

近年的調查表明大理地區妊娠期婦女碘營養充足〔15〕，Roche e601全自動電化學發光免疫分析儀檢測得到該地區正常孕婦血清FT3在T1期、T2期、T3期特異的95%正常參考值范圍分別是（3.69～6.02）pmol/L、（3.16～5.84）pmol/L、（2.33～5.32）pmol/L，FT4在T1期、T2期、T3期特異的95%正常參考值范圍分別是（12.25～21.77）pmol/L、（9.65～18.51）pmol/L、（7.62～17.43）pmol/L。各孕期FT3、FT4呈依次降低，分別進行兩兩比較差異有統計學意義（P＜0.01），其中T1期FT3水平與正常育齡期婦女相當（P＞0.05），T2、T3期均低于正常育齡期婦女（P＜0.01）；T1期FT4水平高于正常育齡期婦女（P＜0.01），T2、T3期均低于正常育齡期婦女（P＜0.01），與楊小猛等〔16〕研究結果一致。

大理地區正常孕婦血清TSH在早孕期、中孕期、晚孕期特異的95%正常參考值范圍分別是（0.37～5.60）mIU/L、（0.39～5.09）mIU/L、（0.39～5.15）mIU/L，TSH中位數M在早孕期最低，中孕期、晚孕期呈依次升高，兩兩比較及孕期各組與正常育齡期婦女比較差異無統計學意義（P＞0.05），可能與種族及本地區碘營養水平等因素有關〔17〕，值得進一步研究。

研究結果顯示本地區育齡期婦女和妊娠期婦女TSH上限均顯著高于美國甲狀腺學會ATA等國外文獻報告的水平，與國內滕衛平〔18〕報道一致，而造成這種差異的原因主要是我國人群血清TSH水平的普遍升高。

由于妊娠期甲狀腺功能指標存在妊娠特異性、地域特異性和檢查方法學的差異，不同地區、不同人群或不同檢測方法下建立的妊娠期甲狀腺功能參考范圍不可能通用，更不能用普通成人的甲狀腺功能參考范圍去衡量妊娠期甲狀腺功能的高低。依據國內指南〔5〕的推薦，各地區各醫院應建立自己的妊娠期特異的甲狀腺功能正常參考值。因此，該研究結果對于本地區妊娠期甲狀腺疾病的篩查以及妊娠期甲狀腺疾病診斷和管理有重要價值，對于本地區婦幼保健、優生優育工作有重要意義。

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