ω-3魚油脂肪乳作為腸外營養(yǎng)應(yīng)用于胃癌術(shù)后患者的隨機對照研究

鐘少東 張琳琳

ω-3魚油脂肪乳作為腸外營養(yǎng)應(yīng)用于胃癌術(shù)后患者的隨機對照研究

鐘少東 張琳琳

目的 動態(tài)觀察胃癌術(shù)后患者應(yīng)用ω-3魚油脂肪乳作為腸外營養(yǎng)(PN)支持的營養(yǎng)狀態(tài)、免疫功能、炎癥反應(yīng)情況及腫瘤基因表達情況。方法 選擇46例胃部腫瘤術(shù)后患者，隨機分為試驗組(20例)和對照組(26例)。兩組患者接受等氮、等熱量PN支持，對照組添加單獨的中/長鏈脂肪乳,試驗組在給予中/長鏈脂肪的基礎(chǔ)上添加ω-3魚油脂肪乳。檢測兩組患者術(shù)前和術(shù)后7 d的營養(yǎng)指標(biāo)、免疫功能和炎癥指標(biāo)。結(jié)果 手術(shù)前后，兩組患者營養(yǎng)狀態(tài) (總蛋白、清蛋白、前清蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、總膽固醇)、肝腎功能(血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酸轉(zhuǎn)移酶、肌酐、尿素氮)、腫瘤基因表達(血管內(nèi)皮生長因子、胰島素樣生長因子)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。試驗組炎癥指標(biāo)水平(白細胞、C反應(yīng)蛋白、白細胞介素-1β、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α)較對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05)。 結(jié)論 ω-3魚油脂肪作為PN能減輕腫瘤患者術(shù)后的炎癥反應(yīng)，降低感染的發(fā)生率。

ω-3魚油；免疫營養(yǎng)；胃腫瘤；腸外營養(yǎng)

胃癌患者是營養(yǎng)不良的高發(fā)人群，手術(shù)治療可使患者的免疫功能下降。在圍手術(shù)期進行營養(yǎng)支持治療對提高患者生存質(zhì)量至關(guān)重要[1]，營養(yǎng)支持治療也是減少術(shù)后并發(fā)癥的有效手段[2]。ω-3多不飽和脂肪酸是人類自身不能合成的免疫營養(yǎng)重要組成部分，魚油中富含ω-3多不飽和脂肪酸。研究已確認魚油中的ω-3多不飽和脂肪酸，即二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸是生物活性物質(zhì)，能調(diào)節(jié)脂類介質(zhì)的合成、細胞因子的釋放、激活白細胞活性，進而調(diào)控感染、創(chuàng)傷等情況下機體的過度炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)淋巴細胞增殖，能起到營養(yǎng)和治療的作用[3]。我國最近的調(diào)查顯示，多不飽和肪酸可能在正常飲食中是不足的[4]。外科術(shù)后和ICU住院患者應(yīng)用ω-3多不飽和脂肪酸作為腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition,PN)方案能減少感染發(fā)生率和患者在醫(yī)院、ICU停留時間[5]，上述研究顯示富含ω-3魚油脂肪的PN對于胃癌患者的整體功能恢復(fù)是有益的。我院對此設(shè)計前瞻性隨機對照臨床試驗，觀察含有ω-3魚油脂肪的PN對胃部腫瘤手術(shù)患者營養(yǎng)狀態(tài)、免疫功能、炎癥反應(yīng)的表達和并發(fā)癥發(fā)生率的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007年5月至2008年5月在我院腫瘤外科和ICU住院的原發(fā)性胃癌患者46例，隨機分為試驗組(20例)和對照組(26例)，所有患者確診為原發(fā)性胃癌并接受手術(shù)治療，均簽署受試者知情同意書。收集每位受試者人口統(tǒng)計學(xué)和臨床信息，并采集血液樣本。試驗組：男性10例，女性10例；年齡29～75歲，平均(53.52±0.01)歲；腫瘤Ⅰ期11例，Ⅱ期9例。對照組：男性12例，女性14例；年齡23～68歲，平均(50.56±0.42)歲；腫瘤I期13例，Ⅱ期13例。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。一般營養(yǎng)評估：身體狀態(tài)包括測量身高、體質(zhì)量和體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)。剔除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲或>75歲；BMI <16或>30 kg/m2；肝腎功能不全患者；持續(xù)的感染的患者；伴隨有糖尿病、甲狀腺功能亢進等內(nèi)分泌疾病的患者；自身免疫性疾病，接受類固醇治療患者；懷孕或者哺乳；2個月前接受全靜脈營養(yǎng)支持的患者；嚴(yán)重營養(yǎng)不良(體質(zhì)量在過去6個月中下降10%)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 術(shù)后所有患者均通過中心靜脈導(dǎo)管接受連續(xù)7 d的PN，以葡萄糖、脂肪乳提供主要能源，熱量為104.6 kJ/(kg·d)，氮量0.20 g/(kg·d)，并補充足量的維生素、電解質(zhì)和微量元素。對照組患者單純給予中/長鏈脂肪乳劑1.2 g/(kg·d)，試驗組患者在給予中/長鏈脂肪乳1.0 g/(kg·d) 的基礎(chǔ)上加用10%魚油脂肪乳劑(尤文，華瑞制藥)100 mL。兩組患者于PN 期間均禁食。血糖通過葡萄糖 ∶胰島素以(4～5) ∶1控制在安全水平。兩組患者接受每天約2 800 mL的液體。所有患者均于術(shù)后3～4 d給予預(yù)防性抗菌藥物(頭孢呋辛2 g，靜脈注射,2次/d，甲硝唑100 mL，靜脈注射，1次/8 h)治療。

1.3 評價指標(biāo)

1.3.1 臨床指標(biāo) 患者入住普通病房和ICU，加強監(jiān)護。觀察患者術(shù)后1 周心、肺、肝、腎等重要臟器功能、術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況，其中包括呼吸道感染(體溫大于38.5℃，呼吸道癥狀，胸部影像學(xué)檢查顯示新的病灶或者進展)、尿路感染(尿液中病原菌>105/mL)、腹部膿腫(如果患者有腹痛和高白細胞計數(shù)或超聲檢查發(fā)現(xiàn)低回聲區(qū))、手術(shù)傷口瘺、切口感染等。PN支持不良反應(yīng)觀察，包括：體溫升高(大于38.5℃)、腹脹、腹瀉、惡心、嘔吐、皮疹和血壓升高等。

1.3.2 營養(yǎng)指標(biāo)與免疫指標(biāo) 分別采集手術(shù)前、術(shù)后第1 天、第7 天清晨給予PN前患者外周靜脈血，檢測血常規(guī)、血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷氨酸轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、總蛋白(TP)、清蛋白(ALB)、前清蛋白(PA)、視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(TF)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、補體(C3、C4)、淋巴細胞總數(shù)(TLC)、T 細胞亞群(CD3、CD4、CD8、CD4 /CD8)、免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM) 和C反應(yīng)蛋白(CRP)。其中T細胞亞群采用流式細胞儀檢測，免疫球蛋白、補體采用免疫比濁法測定，生化指標(biāo)采用全自動生化分析儀檢測。

1.3.3 炎癥指標(biāo)與腫瘤基因表達指標(biāo) 炎癥相關(guān)指標(biāo)：白細胞(WBC)、白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)；腫瘤基因表達指標(biāo)：血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、胰島素樣生長因子(IGF-1)的檢測。分別于手術(shù)前、術(shù)后第1 天、第7 天清晨給予PN前，抽取患者3 mL血液，4℃ 離心機 3 000 rpm 離心5 min，血清儲存于-20°C。ELISA法檢測IL-1β、IL-6、TNF-α、VEGF和IGF-1的表達情況。

2 結(jié)果

2.1 營養(yǎng)指標(biāo)變化情況 兩組患者手術(shù)前的營養(yǎng)指標(biāo)進行比較， TP、ALB、PA、RBP、TF和TC的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者手術(shù)后的營養(yǎng)指標(biāo)差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。試驗組患者術(shù)后與術(shù)前相比，TP、ALB、PA、TF 和 TC出現(xiàn)下降, 對照組患者術(shù)后ALB和TF較術(shù)前顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.2 免疫指標(biāo)變化情況 兩組患者手術(shù)前的免疫指標(biāo)進行比較，TLC、CD3、 CD4、CD8 以及 CD4/CD8的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者手術(shù)后的免疫指標(biāo)差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。手術(shù)前后，患者免疫指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2 兩組患者手術(shù)前后營養(yǎng)指標(biāo)比較(±s)

注：與術(shù)前比較，*P<0.05

表3 兩組患者手術(shù)前后免疫指標(biāo)比較(±s)

2.3 炎癥指標(biāo)變化情況 手術(shù)前，兩組患者的WBC、CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α進行比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。手術(shù)后，對照組患者IL-1β、IL-6、WBC和TNF-α明顯高于試驗組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；手術(shù)后，兩組患者的CRP差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)。比較同一組患者手術(shù)前后炎癥指標(biāo)，試驗組患者手術(shù)后IL-6、TNF-a較手術(shù)前無明顯增加(P>0.05)，而對照組增加明顯(P < 0.05)；兩組患者手術(shù)后的WBC、CRP和IL-1β均較手術(shù)前顯著增加(P< 0.05)。見表4。

表4 兩組患者手術(shù)前后炎癥指標(biāo)比較(±s)

注：與術(shù)前比較，*P<0.05

2.4 腫瘤基因表達指標(biāo)變化情況 手術(shù)前后，試驗組與對照組患者的VEGF和IGF-1差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；同一組患者中，手術(shù)后VEGF和IGF-1基因呈下降趨勢，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者手術(shù)前后腫瘤基因表達情況(±s)

2.5 營養(yǎng)相關(guān)的不良反應(yīng) 研究過程中，所有患者均未出現(xiàn)營養(yǎng)相關(guān)的并發(fā)癥或者死亡。通過觀察未出現(xiàn)與PN相關(guān)的副作用，如肝功能損害、感染、靜脈炎、葡萄糖耐量異常等。

3 討論

腫瘤是一種消耗性疾病，患者存在嚴(yán)重營養(yǎng)不良的風(fēng)險。而PN可能刺激腫瘤的生長和擴散，因此對腫瘤患者是否進行PN支持仍存在爭議[6]。但是對于接受外科手術(shù)或者放化療的腫瘤患者行營養(yǎng)支持治療是必要的，圍手術(shù)期恰當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)支持能改善患者身體營養(yǎng)狀況，保持器官結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，降低術(shù)后病死率，提高患者的生活質(zhì)量[11]，為下一輪的治療提供平臺[7,8]。

ω-3魚油脂肪酸人體合成量少，ω-3魚油脂肪酸中的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸會增加細胞膜磷脂脂肪酸ω-3受體數(shù)量，增加二十烷的生成，抑制花生四烯酸合成途徑，從而達到減輕炎癥反應(yīng)的作用。ω-3魚油脂肪酸還通過增強巨噬細胞的吞噬功能來抑制炎細胞因子IL-1、IL-6和TNF-α的釋放。與試驗組比較，對照組的IL-1、IL-6、WBC計數(shù)和TNF-α明顯增加。ω-3脂肪乳劑還可以增加抗炎性細胞因子IL-10、IL-13和TGB-β的釋放，減輕機體的過度的炎癥反應(yīng)，降低全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能障礙綜合征發(fā)生率。降低術(shù)后膜炎、敗血癥的發(fā)生率，改善患者的預(yù)后[9]。

本研究術(shù)后患者存在高白細胞、高感染率的風(fēng)險，補充ω-3魚油脂肪乳明顯減輕手術(shù)患者的炎癥反應(yīng)，促進患者早期康復(fù)。ω-3脂肪酸通過表達細胞因子、黏附分子、分化抗原，產(chǎn)生抗體，促進淋巴細胞的增殖，增強抗原呈遞細胞功能和自然殺傷細胞的細胞毒性來提高機體的免疫功能[10]。ω-3脂肪酸改變內(nèi)環(huán)境使得受體蛋白轉(zhuǎn)移到非功能性區(qū)域，從而生成immune-modulatory效應(yīng)[11]。另外，ω-3脂肪酸還通過調(diào)節(jié)樹突細胞發(fā)揮免疫作用[12]。ω-3魚油脂肪乳可降低胃癌手術(shù)患者肝損傷，可能與ω-3脂肪乳能提高肝臟血液灌注，減輕腸道細菌易位有關(guān)[13]。ω-3魚油脂肪乳通過減少前列腺素E2、白三烯B4和血小板活化因子的釋放來抑制L-1β、IL-2和TNF-α mRNA的表達來阻止過度炎癥反應(yīng)，保護重要器官功能[14]。

總之，ω-3魚油脂肪乳作為PN能促進患者免疫恢復(fù)，減輕全身炎癥反應(yīng)，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，然而研究結(jié)果還需要未來更大樣本的前瞻性對照研究進一步確認。

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(2015-05-12 收稿 2015-07-09 修回)

A randomized, prospective, controlled study of ω-3 fish oil fat emulsion-based parenteral nutrition for patients following surgical resection of gastric cancers

ZhongShaodong,ZhangLinlin

IntensiveCareUnit,AnhuiProvinceTumorHospital,Hefei230001,China

Objective To investigate the effect of ω-3 fish oil fat emulsion-based parenteral nutrition (PN) on nutritional state, immune function, inflammatory reaction, expression of tumor factors and complication incidence in patients after surgical resection of gastric cancer. Methods Forty-six patients after surgical operation of gastric tumor in hospital were randomly divided into control group and intervention group. Patients in both groups were treated with isonitrogen and isocaloric parenteral nutrition support. In addition, the intervention group received ω-3 fish oil fat emulsion, while the control group received soybean oil. The indicators of nutrition, immune function and inflammation in the two groups were detected on the day before the operation and postoperative day 7. The rate of complications was compared between the two groups. Results There was no significant difference in nutritional state, liver function and renal function between the two groups (P>0.05). However, the levels of inflammatory markers were significantly decreased (P<0.05), and the rate of complication was also decreased i intervention group as compared with control group. Conclusion ω-3 fish oil fat emulsion-based parenteral nutrition alleviates the inflammatory reaction and reduces the rate of inflammatory complications.

ω-3 fish oil; Immune nutrition; Gastric tumor; Parenteral nutrition

230001 合肥 安徽省腫瘤醫(yī)院ICU

張琳琳 zhanglinlinlqy@163.com

10.3969/j.issn.1000-0399.2015.12.008