克唑替尼治療1例晚期ALK陰性非小細胞肺癌的療效分析及文獻復習

摘要：分子靶向治療是近年來惡性腫瘤治療領域的重點研究方向之一。隨著EGFR-TKI靶向藥物的出現與臨床應用，棘皮動物微管相關類蛋白4-間變性淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）相關信號通路，以及針對此信號通路的靶向藥物研究成為非小細胞肺癌研究的熱點。在ALK陽性的非小細胞肺癌中，EML4-ALK信號通路靶向藥物克唑替尼取得了良好的療效。除EML4-ALK信號通路外，克唑替尼作用機制可能涉及到其他多個信號通路。本文報道1例克唑替尼治療晚期ALK陰性的非小細胞肺癌短期內取得明顯療效，但該患者最終死于多種并發癥。現對該病例進行報告并進行文獻復習。

收稿日期：2015-03-01

作者簡介：陳雪姣，碩士，E-mail: chenxuejiao9999@163.com

隨著環境污染、生活習慣等因素的影響，世界范圍內肺癌的發病呈逐步升高趨勢，且發病率、疾病相關致死率均較高 ［1］。其中多數為非小細胞肺癌（NSCLC）。因該疾病早期臨床癥狀隱匿，確診時往往已是中晚期。由于染色體的異常和相關基因的重排，約3%~7%的NSCLC患者中發生EML4-ALK融合基因。針對這一融合基因，克唑替尼在治療ALK陽性的NSCLC患者中獲得良好的無進展生存和客觀緩解率，從而極大地改善了該類亞型患者的臨床預后 ［2］。然而除ALK信號通路外，克唑替尼的作用機制還可能涉及到多種其他信號通路。本文報道1例克唑替尼治療晚期ALK陰性的非小細胞肺癌短期內取得明顯療效，但該患者最終死于并發癥。現對該病例進行報告并進行文獻復習。

1　病歷資料

患者，女，62歲，2012年6月因“咳嗽、咳痰、氣短伴左側胸背部疼痛2周余”就診，CT示:左上肺實性占位，周圍呈星狀分布，合并肺炎表現。病灶穿刺活檢病理（2012.06.06 H1201619）：左上肺低分化粘液性腺癌，EGFR基因不存在體細胞突變。分期為T2aN2M0 IIIa期（參照第7版AJCC腫瘤分期手冊分期標準），ZPS 1分。一線化療給予“培美曲塞（多普適）+順鉑”×4周期，出現Ⅱ~Ⅲ級消化道反應。后更改方案為“培美曲塞（多普適）+卡鉑”×2周期，療效評價為SD，臨床獲益7個月。2013年01月，該患再次因“胸悶、呼吸困難進行性加重”來診，復查CT明確PD，ZPS 2分，二線給予單藥“培美曲塞（力比泰）”×5周期，療效評估達PR，臨床獲益約4個月。2013年5月，該患復查CT，疾病評估為進展，患者拒絕化療，家屬自行選用“厄洛替尼”治療，用藥14 d后，CT檢查評估為PD。腫瘤生長迅速，經最佳支持治療后，維持ZPS 2~3分。2013年6月，上述癥狀加重，腫瘤呈巨塊狀生長且合并重度肺內感染，ZPS 3分，經對癥支持治療一般情況改善后，給予“多西他賽”單藥治療，臨床評估為治療無效。該患者癥狀持續加重，再次復檢病理，應用熒光原位雜交法FISH檢測：不存在ALK基因融合。此時患者合并肺部感染、呼吸困難，ZPS 4分，家屬治療愿望迫切，綜合評估及多學科會診后，給予挽救性“克唑替尼”藥物治療。用藥第2天，患者重度喘息明顯好轉，持續吸氧其氧流量逐漸降低。至服藥第6天，ZPS 3分。用藥第20天復查胸部CT，左肺巨塊狀病灶縮小>60%。但于用藥第23天后，該患出現多發動靜脈血栓、頑固性糖代謝紊亂、間質性肺炎、重度低白蛋白血癥等，機體狀況急劇下降，于服藥第26天，ZPS 5分，臨床死亡。

2　討論及文獻復習

2007年Soda等 ［3］首次發現了EML4-ALK基因存在于部分NSCLC中。克唑替尼作為針對EML4-ALK融合基因的新興靶向藥物，極大地改善該類亞型NSCLC患者的臨床預后。二線治療應用克唑替尼的三期臨床研究顯示，ALK陽性NSCLC患者接受一線以鉑類為基礎的化療后，隨機進入克唑替尼組和化療組（培美曲塞或多西他賽），結果顯示克唑替尼組的客觀緩解率及中位PFS遠高于化療組，分別為（65% vs 20%，P< 0.001）和（7.7 vs 3.0月，HR 0.49，95% CI 0.37~0.64，P< 0.001） ［］。然而隨著越來越多相關腫瘤驅動基因發現，如ROS1、RET、MEK1/2、KRAS、HER2、BRAF、PI3KCA、MET等，克唑替尼的作用機制可能并不僅僅局限于ALK基因的重排 ［5-8］。有文獻報道，ROS1融合基因在NSCLC中發生率約為1-2%，克唑替尼對ROS1陽性的NSCLC療效顯著，客觀反應率可達72% ［9］。如本文所報道病例，針對晚期ALK陰性NSCLC患者的治療，克唑替尼依然取得了良好的治療效果。Doebele等 ［10-12］對EGFR、ROS1、ALK、KRAS為陰性的肺腺癌腫瘤的組織行熒光原位雜交（FISH）或第二代測序技術（NGS）檢測，檢測出含有NTRKI編碼TrkA激酶結構域的融合基因，包括MPRIP- NTRK1（M21；N14）和（CD74-NTRK1）（C8；N12）。隨后利用Trk抑制劑（如ARRY-772、-523、-470）、CEP-701及克唑替尼作用于表達NTRK1融合基因的細胞，結果融合蛋白磷酸化降低，細胞增殖下降，表明NTRK1融合基因可能參與了克唑替尼的作用機制。相信隨著研究的深入，新的靶點將逐漸被發現，克唑替尼的作用機制將會進一步闡明。

本文所報道病例雖然在克唑替尼治療初期癥狀緩解明顯，腫瘤縮小，但生存期并未明顯延長。該患者在多次治療后病情進展，臨床藥物選擇有限的情況下，雖然ALK基因陰性，但仍根據典型的粘液性腺癌影像學特征、病理及臨床表現選用了克唑替尼作為挽救治療措施。于治療第2~15天臨床癥狀漸改善，ZPS評分提高，第20天左肺巨塊狀病灶縮小>60%，克唑替尼在短期內取得明顯療效。但于用藥第23天，病情急劇惡化，出現多種嚴重并發癥導致患者死亡。除去腫瘤晚期導致并發癥死亡外，其他可能的原因有腫瘤負荷越大，其發生變異越快，耐藥的產生也就越快；或者不同的基因狀態會有不同的影像學表現及預后；再者該藥物作用的基因靶點不同，臨床療效、毒副反應方面可能存在差異。因此上述并發癥是克唑替尼所引發的毒副反應還是腫瘤晚期的并發癥，有待更多的臨床病例的積累和進一步研究來證實。

綜上所述，克唑替尼作為近年來新興的基因靶向藥物，除了在ALK陽性的NSCLC治療中取得良好療效的同時，該藥物還可能應用于ALK陰性的NSCLC治療。但克唑替尼潛在的毒性反應、藥物的作用機理以及可能的耐藥途徑均有待進一步探討研究。