早期針刺夾脊穴治療腦卒中后痙攣的機制探討

早期針刺夾脊穴治療腦卒中后痙攣的機制探討

王雪飛，趙因，王麟鵬*

(首都醫科大學附屬北京中醫醫院針灸中心，北京 10000)

摘要：痙攣是腦卒中常見并發癥，早期針刺夾脊穴治療腦卒中后痙攣療效顯著，但其機制尚不明確。通過從興奮性氨基酸與抑制性氨基酸平衡、γ-氨基丁酸受體環境、神經肽P物質以及離子通道失衡等角度探討腦卒中后痙攣的發病機制,探尋針刺抗痙攣的可能靶點和作用途徑，為腦卒中后痙攣的針刺機制研究提供理論依據，也為臨床更好地確定卒中后痙攣針刺介入的時機提供科學依據。

關鍵詞：針刺；夾脊穴；腦卒中；痙攣；機制

DOI:10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.04.034

中圖分類號：R246.1文獻標志碼： A

文章編號：1003-5699(2015)04-0421-04

基金項目:北京市科技計劃研發攻關項目(D09050703550902);首都醫科大學基礎-臨床合作基金(12JL75項目代碼：1000172466)。

作者簡介:王雪飛(1980-)，主治醫師，主要從事針灸研究。

收稿日期:(責任編輯:趙玉芝2014-09-18)

*通信作者:王麟鵬，電話-13911406703，電子信箱-wlp5558@sina.com

Investigate mechanism of early acupuncture treatment by Jiaji appoint for post-stroke spasm

WANG Xuefei, ZHAO Yin, WANG Linpeng*

(Acupuncture Center,Beijing Hospital of TCM Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100010,China)

Abstract:Spasm is common complications of stroke,early acupuncture treatment for post-stroke spasm by Jiaji appoint show significant effect,but the mechanism is not clear.The possible anti-spasm targets and pathway of acupuncture treatment of post-stroke spasticity can be explored through the balance between inhibition amino acid and excitatory amino,the environment of γ- aminobutyric acid receptor,and ion channel imbalance.For provide a theoretical basis for acupuncture research of post-stroke spasm.Also for better identify spasm after stroke by acupuncture treating provide a scientific basis for the timing of the clinical intervention.

Keywords:acupuncture; point,Jiaji appoint; stroke; spasm; mechanism

痙攣是腦卒中常見并發癥，發病率約為38%[1],在我國，約有80%的腦卒中患者存在不同程度的肌張力增高[2]，肢體痙攣是妨礙腦卒中后患者肢體運動功能恢復的主要因素，嚴重影響日常生活能力[3]。對腦卒中后1年的患者進行調查發現，伴隨痙攣的腦卒中患者直接醫療費用比不伴隨痙攣者高出4倍[4]。治療肢體肌張力增高或痙攣狀態是臨床醫師所面臨的一個棘手問題，深入研究腦卒中后痙攣的發生機制，尋找有效的抗痙攣療法，有助于患者恢復肢體運動功能，提高日常生活自理能力，改善腦卒中患者的生活質量。

1腦卒中后痙攣發病機制的研究現狀

肌張力通過脊髓反射活動來維持，是由脊髓α運動神經元和γ運動神經元共同作用的結果，腦卒中后中樞性運動抑制系統失調，造成γ運動神經元占優勢，使中樞性運動抑制系統作用減弱，導致低級中樞的原始功能釋放，運動環路的興奮性增強，使患側肢體肌張力增高，呈痙攣狀態。可見，腦卒中后肢體痙攣主要是脊髓運動神經元興奮性增加，特別是α和γ環路興奮性增強而引起的[5]。

1.1興奮性、抑制性氨基酸失衡引起腦卒中痙攣的神經遞質主要有抑制性遞質：γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸(Gly)和興奮性遞質:谷氨酸(Glu)、天冬氨酸(Asp)。研究發現[6]，在興奮性氨基酸和其受體發生了紊亂的情況下，肢體容易出現痙攣的癥狀，Glu至少可以興奮N-甲-D-天冬氨酸(NMDA)等5種受體，但這些受體被激活之后，大量的運動神經元就會迅速產生持久的興奮效應，使肢體進入痙攣狀態。

抑制性遞質相對/絕對缺乏或興奮性遞質相對/絕對增加可引起和加重痙攣狀態[7]。岳增輝等[6]研究發現，針刺可降低腦脊液中Glu，同時升高GABA，從而降低Glu/GABA的比值，可能通過神經—體液途徑調整腦內代謝狀態，使興奮性氨基酸的含量下降，抑制性氨基酸水平升高，異常興奮的傳導得以抑制，從而緩解肢體痙攣。針刺陽陵泉抗痙攣可能是通過激發GABA分泌起作用[8]。電針陽陵泉可以改善腦卒中后由于缺血、缺氧所導致的GABA受體功能受損，增加GABAB受體的表達，提高GABAB受體興奮后在突觸前、突觸后的抑制作用，減少興奮性神經遞質的釋放，從而達到緩解腦卒中后肢體痙攣的目的[9]。圍繞痙攣發病機制中腦和脊髓Glu和GABA等氨基酸類神經遞質的含量對運動神經元興奮性的影響開展研究有助于進一步揭示針灸抗痙攣的作用機制。

1.2γ-氨基丁酸及其受體環境GABA廣泛存在于腦和脊髓等神經組織中。通過受體與其激活劑特異性結合，可抑制γ運動神經元活性，調控脊髓運動神經元興奮性，緩解肌痙攣[10]。研究提示，GABA受體環境失調參與了腦卒中后痙攣的發病[11]，調節GABA受體環境，對于維持正常的肌張力，防止腦卒中后痙攣的發生具有重要意義。

Trak1(trafficking protein,kinesin binding 1)是GABAA受體的調節蛋白，通過促進GABAA受體向細胞表面轉運，調節GABAA受體內環境平衡，緩解痙攣[12]。對hyrt基因突變所致痙攣小鼠的研究中發現，Trak1缺失是GABAA受體穩態破壞的決定因素,Trak1可能促進GABAA受體向細胞表面轉運。探討Trak1在痙攣發生中的作用以及對GABA受體的調節規律，可能從受體轉運的角度揭示痙攣發病中GABA受體的變化機制，從而發現針灸抗痙攣的可能作用環節。

1.3神經肽P物質神經肽P物質是感覺神經初級傳入C類纖維末梢釋放的神經遞質，主要有兩方面的作用：一是它參與痛覺的調控和傳遞，并且對肌肉緊張度的調控也發揮著重要的作用；二則它可以直接興奮運動神經元及感覺神經元。內源性阿片樣物質(opiate-like substances,OLS)在痙攣發病機制中也發揮了重要作用。強啡肽通過調節脊髓運動神經元的興奮性調節肌痙攣，高頻電刺激能促進脊髓強啡肽釋放，抑制脊髓運動神經元的興奮性，起到緩解肌肉痙攣的作用。向大鼠脊髓蛛網膜下腔注射大劑量強啡肽可使肌張力降低[13]。研究還發現，由阿片μ受體(μopioid receptor,MOR)介導的內源性阿片樣物質具有直接調節GABA能神經元的作用[14-15]。形態學觀察證實，強啡肽、β-內啡肽等阿片樣物質與GABA能神經元形成密切接觸[16]。提示OLS的終末可能通過與MOR結合，調節GABA能神經元的活動，達到緩解肌肉痙攣的作用。早期針刺夾脊穴可通過增加脊髓內啡肽和強啡肽的分泌水平[6]而調節GABA受體環境[17],達到抗痙攣的作用。

1.4離子通道失衡研究表明[18]，GABA受體與其激動劑結合，可以激活G蛋白，降低突觸前膜鈣離子的通透性，產生突觸前抑制或通過激活鉀離子通道，進而產生慢抑制性突觸后抑制及突觸電位,從而緩解痙攣。各種離子在神經元細胞膜內外側的不對稱分布是神經元興奮性產生的基礎。在缺血期間，離子在胞內外的分布特性被破壞，在缺血復灌期間，再灌注加劇了這些離子分布的不平衡并引起了不可逆的神經元改變，導致神經元死亡[19]。痙攣的發生與脊髓反射的過度興奮和突觸抑制的降低有關[20]，而突觸后興奮依賴于細胞內氯離子的濃度[21]。有效的氯離子外排機制是GABAA受體介導抑制性突觸傳遞的前提，神經元[Cl-]i較高時，導致細胞膜去極化，GABA可發揮興奮性作用；[Cl-]i降至某種程度時，細胞膜發生超極化，細胞膜電位遠離動作電位，GABA則主要發揮抑制性神經遞質作用[22]。GABAAR在新生大鼠的海馬錐體神經元介導的是去極化電位，但隨著發育進行，GABA的平衡電位不斷減小呈負向移動，提示細胞內的Cl-是伴隨發育過程在不斷下降。當神經元受到損傷時，原本存在于發育早期神經元內的某些特點，即GABAA和甘氨酸受體介導的興奮性功能又得以重現。可見，氯離子是抑制性神經遞質GABA發揮抑制作用的離子基礎。研究顯示[23]，K+通道功能紊亂也可引起肌張力升高，在生理條件下，腦組織的組織間液K+濃度很低，在低氧、缺血等條件下，部分胞外的K+可以通過Na+/K+ATP的活動將K+轉入胞內，導致痙攣病情進展。因此，K+-Cl-通道失衡造成的興奮性氨基酸和抑制性氨基酸的異常變化是導致卒中后痙攣發生的重要機制。

陽離子-氯離子協同轉運蛋白(cation chloride cotransporters,CCCs)的功能涉及細胞內外離子環境、神經元以及神經網絡的興奮性的調控，還與多種中樞神經系統疾病關系密切。CCCs對控制神經元細胞內外的Cl-環境發揮關鍵作用。神經系統中，K+-Cl-協同轉運體2型(K-Cl cotransporters 2,KCC2)和Na+-K+-2Cl-協同轉運體1型(Na-K-2Cl cotransporters 1,NKCC1)對[Cl-]i平衡的調控最為重要。KCC2是鉀濃度梯度驅動的Cl-外向共轉運體,NKCC1是鈉、鉀濃度梯度共同驅動的Cl-內向共轉運體[24]。KCC2和NKCCI的表達隨發育的變化與GABA對神經元的作用轉變是一致的。在發育早期，KCC2表達較少，NKCC1表達相對較多，造成神經元胞內高Cl-，Cl-的平衡電位高于細胞膜的靜息電位,GABA和甘氨酸作用于GABAA和甘氨酸受體后Cl-通道開放，Cl-外流，導致神經元細胞膜的去極化；隨發育的進行，KCC2表達不斷增加，NKCC1表達不斷降低，細胞內的Cl-濃度也不斷下降，當Cl-的平衡電位低于細胞膜的靜息電位時，GABAA和甘氨酸受體通道開放后，Cl-內流，導致細胞膜的超極化。這樣，NKCC1和KCC2在發育過程中表達量的改變導致了神經元對GABA和甘氨酸的反應由興奮轉向抑制。所以，在成年中樞神經系統，GABA和甘氨酸發揮的是抑制性神經遞質的作用。KCC2基因敲除的大鼠，其腦內GABA的抑制作用也因Cl-外排作用的下降而下降[25]。病理狀態下(如中風)，KCC2下調，NKCC1上調，Cl-在體內的平衡遭到破壞，原本存在于發育早期神經元內的某些特點，即GABAA和甘氨酸受體介導的興奮性功能又得以重現，導致脊髓網絡的興奮性增強[26]，表現為神經元的過度興奮，肌肉痙攣發生[27]。

2針刺夾脊穴治療腦卒中后痙攣的時機選擇

現代康復醫學認為，卒中后治療不當或者對痙攣局部穴位刺激太過可能加重偏癱肢體痙攣，導致異常的痙攣模式，影響偏癱的恢復[28]。針刺夾脊穴則避開了爭論的焦點。我中心對卒中后痙攣的治療積累了豐富的臨床經驗，結合針灸名家金針王樂亭提出的“治癱十一法”和“中風十三治”的選穴經驗，篩選出“夾脊穴”治療卒中后痙攣療效顯著。夾脊穴區分布有督脈之別與足太陽膀胱經，可以通調督脈和足太陽膀胱經之氣，貫通十四經脈，匯通陰陽經氣血，發揮針刺對機體的良性、雙向性和整體性的調節作用，達到“陰平陽秘”的狀態。前期通過117例腦卒中患者RCT臨床研究發現，早期針刺夾脊穴可以有效預防和減輕卒中后痙攣狀態的發生，明顯優于淺刺對照組[29]。同時通過構建卒中后痙攣大鼠模型[30]，通過神經功能評價、行為學和肌電圖檢測，發現動物在模型制作10 d后仍有運動功能的損害和肌張力的升高。說明大鼠造模后肢體肌張力的變化過程與人類十分類似，也存在著卒中之后由脊髓休克的軟癱到張力恢復、神經元興奮性亢進、進而出現肌張力增高的特征性變化。在未發生痙攣的軟癱期進行早期康復干預可以降低腦卒中患者的致殘率，防止并發癥發生，提高其生活質量。

3討論

目前早期針刺介入預防卒中后痙攣的文獻報道甚少，傳統針刺療法多在痙攣發生后對痙攣進行干預，療效不令人滿意。針對這種現狀，我們利用“逆針灸”概念，結合針灸名家金針王樂亭先生經驗，選取夾脊穴治療腦卒中后痙攣，對卒中后痙攣的針刺治療時機選擇在未發生痙攣的軟癱期進行干預，在臨床上取得了顯著的療效。在將來的研究中，可以進一步從興奮性氨基酸與抑制性氨基酸平衡、γ-氨基丁酸受體環境以及離子通道失衡等角度探尋針刺抗痙攣的可能靶點和作用途徑，為腦卒中后痙攣的針刺機制研究提供實驗依據，也為臨床更好地確定卒中后痙攣針刺介入的時機提供科學依據。

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