中醫藥治療干燥綜合征及對B淋巴細胞的影響

中醫藥治療干燥綜合征及對B淋巴細胞的影響

夏莎1，紀偉2*

(1.南京中醫藥大學第一臨床醫學院，南京 210029；2.南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇省中醫院，南京 210029)

摘要：干燥綜合征(Sjogren’s syndrome,SS)歸屬于中醫“燥證”范疇，多因陰虛燥熱、瘀血阻絡而發病，因此治療上常采用養陰生津、活血祛瘀的方法，臨床取得了良好的療效。現代醫學認為，SS的病因不明，但主要以B淋巴細胞(簡稱B細胞)浸潤外分泌腺為特征。近年來，中醫藥對SS的治療越發普遍，為了進一步明確其作用機制，越來越多的臨床研究和實驗研究已開始探討其對B細胞的影響,這將成為今后研究中醫藥治療SS的熱點之一。

關鍵詞：干燥綜合征；B細胞；BAFF；中醫藥療法

DOI::10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.06.014

中圖分類號：R259文獻標志碼： A

文章編號：1003-5699(2015)06-0578-04

基金項目:江蘇省中醫院高峰學術人才培養項目(y2014rc08)。

作者簡介:夏莎(1990-)，女，碩士研究生，主要從事風濕免疫病的研究。

收稿日期:(責任編輯：王丹2014-10-07)

*通信作者:紀偉，電話-13951606616，電子信箱-weiweiji1103@163.com

Effect of Chinese medicine on Sjogren’s syndrome and its B lymphocyte

XIA Sha1,JI Wei2*

(1.The First Clinical Medical College,Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210029,China;

2.Affiliated Hospital of Nanjing University of TCM,Nanjing 210029,China)

Abstract:Sjogren’s syndrome (SS) belongs to the category of “dryness syndrome” in traditional Chinese medicine,it often occurs duo to yin deficiency and dryness-heat together with obstruction of collaterals by blood stasis,therefore,the methods of nourishing yin along with promoting blood circulation and removing blood stasis are often used in the treatment,which have achieved good effect clinically.The modern medical science thinks that the etiology of SS is unknown,but it mainly characterized by B lymphocytic infiltration of exocrine glands.In recent years,the treatment of Chinese medicine on SS is more popular,in order to make deep discussion of its mechanism of action,more and more clinical and experimental studies have begun to discuss its effect on B cells,and this will also become one of the hot research of traditional Chinese medicine in the treatment of SS in the futrue.

Keywords:Sjogren’s syndrome;B cells;BAFF;Chinese medicine therapy

B淋巴細胞(B lymphocyte)簡稱B細胞，主要定居于淋巴結皮質淺層的淋巴小結和脾臟的紅髓和白髓的淋巴小結內，執行機體的體液免疫(Humoralimmunity)。B細胞激活因子(B-cell activating factor of TNF family，BAFF)，是腫瘤壞死因子家族的成員，在B細胞生長、發育和活化中起著重要作用，且通過B細胞活化因子受體、B細胞成熟抗原和跨膜激活、鈣調和親環素配基相互作用因子3個受體發揮功能。干燥綜合征(Sjogren’s syndrome，SS)是一種系統性自身免疫性疾病，有著特殊的病理表現,其中一個特征性表現是B細胞異常改變。通過對B細胞趨化因子等細胞因子、球蛋白基因及mRNA轉錄物、自身抗體等研究發現，B細胞在SS發病過程中存在分化及選擇紊亂，一方面B細胞表達過度活躍,使外周血產生大量異常的自身抗體，出現高丙球蛋白血癥；另一方面B細胞亞群分布異常，B細胞選擇性浸潤外分泌腺等組織，形成異位淋巴樣組織[1-2]。許多研究顯示，BAFF在SS等自身免疫病中顯著增高，具有特異性結合B細胞，誘導B細胞增生、分化，分泌免疫球蛋白的作用[3]。因此,阻斷BAFF作用可明顯抑制B細胞的增生而改善SS癥狀[4]。中醫藥對本病的治療有獨特的作用，復方藥、單味藥及有效成分、針灸等方法已成為治療本病的特色療法，部分文獻報道中醫藥能有效改善SS患者口干、眼干等癥狀，也有部分報道其能降低免疫球蛋白、類風濕因子等指標,但對B淋巴細胞有無影響及其作用機制尚不完全清楚，故經檢索中國期刊全文數據庫、中文科技期刊全文數據庫和維普中文期刊全文數據庫近10年來有關干燥綜合征中醫藥治療相關文獻436篇，輸入“B淋巴細胞、免疫球蛋白、作用機制”等關鍵詞進行2次篩選，選取其中中醫藥治療SS并與B細胞相關的文獻報道10篇，總結如下，為今后的治療提供研究方向。

1中藥復方

近年來，復方藥對SS的作用機制尤其是對B淋巴細胞的臨床研究和實驗研究越來越多,充分證實了中藥復方對SS的治療具有較好的療效和廣闊的前景。

1.1臨床研究中藥復方對SS外周血BAFF的影響明顯優于西藥。王新昌等[5]將76例SS患者隨機分成中藥組(益氣養陰祛瘀方：黃芪、太子參、青蒿、生地黃、麥冬、石斛、丹參等治療)和西藥組(羥氯喹治療),治療6個月后觀察臨床療效(口干、眼干和關節痛)、IgG的濃度與ESR、RF的變化情況，同時檢測中藥組治療前后的血清BAFF和IL-10表達水平。結果:2組患者治療6個月后的口干、眼干、關節痛均較治療前有明顯改善,中藥組對其改善程度優于西藥組,血清IgG、ESR、RF均較治療前有明顯改善,中藥組對SS患者血清BAFF和IL-10含量在治療后有較好的抑制作用。結論：益氣養陰祛瘀中藥可改善SS患者口干、眼干、關節痛癥狀，降低血清IgG、ESR、RF，其作用機制與降低血清BAFF和IL-10表達水平相關。張水艷[6]用金菊清潤膠囊(人參、玄參、麥冬、丹參、金銀花、絲瓜絡、赤芍、野菊花、穿山甲)治療SS，選取100例SS患者，隨機分為治療組(金菊清潤膠囊，4粒/次，3次/d,強的松模擬劑10 mg，1次/d)和對照組(金菊清潤膠囊模擬劑，4粒/次，3次/d,強的松10 mg,1次/d)各50例,2組均配用人工淚液滴眼，治療3個月后觀察外周血血清γ球蛋白、自身抗體、免疫球蛋白及BAFF水平的改變情況。結果提示：1)免疫方面：金菊清潤膠囊能明顯降低免疫球蛋白、血清γ球蛋白、抗ANA等指標,抗體的生成減少則提示其可抑制異常的體液免疫反應；2)細胞因子方面:2組中BAFF水平在治療后均有不同程度的降低，且與治療前比較存在差異有統計學意義(P<0.05)，與對照組相比P<0.05，差異有統計學意義。因此，金菊清潤膠囊是通過減少BAFF的分泌，抑制B細胞的過度活化，最終抑制B細胞產生相應的自身抗體，從側面反應了金菊清潤膠囊在通絡治療的同時，是通過調節細胞因子網絡，進而調節細胞、體液免疫來發揮其免疫學效應，達到有效治療本病的作用。結論：金菊清潤膠囊能通過減少BAFF的分泌,抑制B細胞的過度活化，減少自身抗體的產生，從而抑制異常的體液與細胞免疫,平衡免疫網絡，最終抑制腺體的破壞。

1.2實驗研究王丹等[7]探討解毒通絡生津法對SS模型大鼠BAFF及免疫球蛋白的影響。將40只雌性SD大鼠隨機分為中藥組、西藥組、生理鹽水組及正常對照組4組，建立SS大鼠動物模型。各造模組分別給予解毒通絡生津方(玄參、生地黃、麥冬、大烏梅、白花蛇舌草、生甘草、當歸、莪術等)、強的松、生理鹽水，正常對照組不做處理。28 d后,取下頜下腺稱重計算頜下腺指數，酶聯免疫吸附測定血清BAFF、血清免疫球蛋白的含量。結果：造模后大鼠的BAFF水平及免疫球蛋白水平均高于正常對照組；中藥組BAFF水平較西藥組及生理鹽水組均有下降趨勢。結論：解毒通絡生津方有降低BAFF的趨勢，提示此方可能通過降低BAFF水平，減慢B細胞的增殖活化，進而減少抗體生成和免疫球蛋白的產生。鄧予新等[8]觀察酸甘生津方及其拆方對SS模型小鼠血清IgG含量及頜下腺BAFF表達的影響。將60只BALB/C小鼠隨機分成全方組(生白芍、生地黃、玄參、南沙參、石斛、白花蛇舌草、雞血藤、丹參、生甘草)，養陰組(生地黃、南沙參、石斛)，解毒組(白花蛇舌草、玄參、生甘草),活血組(生白芍、雞血藤、丹參)，模型組及空白組,造模第3周起分別予以上制劑灌胃，模型組及空白組給予等量蒸餾水灌胃，干預2周后：與空白組比較，模型組小鼠血清IgG含量、BAFF表達水平均升高，與模型組比較,各藥物組小鼠血清IgG含量、BAFF表達水平均降低。各藥物組之間比較，小鼠血清IgG含量差異無統計學意義(P>0.05)。與全方組比較,3個拆方組BAFF表達水平差異有統計學意義(P<0.01);與解毒組比較，養陰組與活血組BAFF表達差異有統計學意義(P<0.01)；養陰組與活血組之間比較，BAFF表達差異無統計學意義(P>0.05)。因此，酸甘生津方及其拆方均能有效降低SS疾病模型小鼠血清IgG含量,顯著抑制SS模型小鼠頜下腺組織BAFF過度表達，全方組效果最佳，這可能是其有效治療SS的作用機制之一。王新昌等[9]探討益氣養陰祛瘀方(生地黃、玄參、麥冬、石斛、白芍、黃芪、丹參、益母草)對非肥胖糖尿病(NOD)自發性SS樣小鼠的療效及作用機制，發現此方對NOD小鼠SS具有有效的治療作用，而其作用機制與下調BAFF分子表達，從而減少B細胞增生密切相關。許超等[10]觀察津血源顆粒對SS大鼠的治療作用，結果顯示，治療組頜下腺指數明顯小于SS模型組大鼠,組織病理學提示治療組頜下腺B淋巴細胞浸潤程度明顯低于模型組大鼠。

2單味藥及有效成分

雷公藤多苷是從衛矛科植物雷公藤根提取精制而成的一種脂溶性混合物，藥理研究證明，雷公藤具有抗炎和免疫抑制作用，對自身免疫性疾病療效顯著[11-12]。近年來，雷公藤多苷片治療SS的研究文獻越來越多,但對其B細胞的作用機制研究甚少。柯曉云等[13]選取21例SS患者用雷公藤多苷片20 mg，3次/d治療，療程3個月。所有患者治療后干眼評分都有不同程度下降，口干癥狀也有明顯改善，且未發現不良反應。由此推論，雷公藤多苷可能是目前治療SS的較佳選擇之一，其作用機制可能與其抗炎免疫抑制作用有關。實驗研究發現，其免疫抑制作用主要表現為抑制B細胞增殖，雙向調節免疫分子的水平,使外周血IgG、IgM下降[14]。

白芍為毛莨科植物芍藥的干燥根。白芍的藥效成分單體主要為一組糖苷類物質，統稱為白芍總苷(Total glycosides of paeony,TGP)，其中芍藥苷是白芍的主要有效成分[15]。CL Li等[16]探討TGP治療SS的有效性。將27只雌性NOD小鼠隨機分為TGP組、羥氯喹(HCQ)組及生理鹽水(NS)組，給予相應藥物(TGP劑量為100 mg/kg·d，HCQ劑量為50 mg/kg·d)。分別于第10周，16周，24周計算唾液流率并檢測外周血抗SSA、抗SSB的水平；于24周后取下頜下腺稱重計算頜下腺指數。結果顯示，10周后，TGP組和HCQ組的唾液流率高于NS組，外周血抗SSA、抗SSB明顯低于NS組，但2組間差異均無統計學意義(P>0.05)；24周后TGP組頜下腺指數明顯高于NS組,但HCQ組與NS組間差異無統計學意義(P>0.05)。由此可推斷出,TGP治療SS的作用機制可能是其對免疫細胞的分泌功能具有調節作用，能有效地抑制抗SSA、抗SSB的產生。

3中醫藥對其他風濕病B細胞的影響

近年來,中醫藥對B細胞方面的實驗研究和臨床研究越來越多，除了SS外，系統性紅斑狼瘡(SLE)的發病機制也與B細胞密切相關，主要是自身反應性B細胞顯著增加,產生大量的自身抗體，從而導致自身免疫反應[17]。因此，中醫藥對SLE中B細胞的影響研究也對SS的治療有著一定的啟迪作用。金歐陽[18]探討青蒿琥酯(ART)對MRL/lpr狼瘡鼠的療效及作用機制，其中對BAFF的研究結果顯示，ART組脾臟BAFF mRNA表達低于對照組，得出結論,青蒿琥酯治療MRL/lpr有效的機制之一是其能抑制BAFF的產生。朱方石等[19]探討中藥狼瘡靜顆粒(組成：生地黃、熟地黃、白花蛇舌草、青蒿、益母草、山茱萸等)對自發性狼瘡(NZB/NZW F1)小鼠狼瘡樣改變的抑制作用及其機制，得出結論：中藥狼瘡靜能增加CD4+、CD8+細胞數而改善T細胞分布，從而抑制B細胞的活化,改善小鼠的免疫紊亂。王健[20]探討白芍總苷對SLE患者外周血B細胞內TLR9表達和IFN-α分泌的影響,得出結論,白芍總苷可以減弱CpG-ODN(CpG寡聚脫氧核苷酸)對TLR9的表達上調作用，減少其下游產物IFN-α的分泌，從而抑制B細胞的增殖。

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