高血壓對大腦年齡估值差的影響

林嵐，張柏雯，付振榮，靳聰，吳水才

北京工業大學 生命科學與生物工程學院，北京 100124

高血壓對大腦年齡估值差的影響

林嵐，張柏雯，付振榮，靳聰，吳水才

北京工業大學 生命科學與生物工程學院，北京 100124

高血壓病人在未發生臨床腦卒中之前，腦形態、功能以及腦網絡已經產生了一定程度的損害，這些無癥狀的損害可引起認知能力的衰退。隨著我國人口老齡化的加速，高血壓患者的基數及其在人口中的比例也不斷擴大，研究高血壓（HTN）對人腦認知的影響是健康認知老化中的一個極其重要的問題。大腦年齡估值差（BrainAGE）被用于計算腦年齡與實際年齡的差別。118個對象（41個高血壓患者）的磁共振圖像首先通過圖論分析，隨后采用與年齡相關的腦網絡拓撲特征來預測腦年齡。HTN的腦年齡比實際年齡高（4.1±3.1）歲，而健康對照組的腦年齡與實際年齡基本相符。BrainAGE可以作為一種臨床生物標志物用來檢測與HTN相關的腦異常老化模式。

磁共振成像；腦連接組；多尺度分割模板；彌散張量成像；腦網絡特征；高血壓

0 前言

原發性高血壓占高血壓患者的90%以上，是指成人以體循環動脈壓增高[在安靜狀態下，動脈收縮壓和/或舒張壓增高（≥140/90 mmHg）]為特征的臨床綜合癥。長期高血壓是心腦血管疾病最為主要的危險因素，它可以引發腦卒中、心力衰竭及慢性腎病等多種并發癥，并最終導致這些器官功能的衰竭[1]。2002年全國居民營養和健康狀況調查顯示，我國成人高血壓患病率比1991年增加31%，達到了18.8%。隨著我國人口老齡化的加速和人口基數的增加，高血壓患者還在不斷增多，并趨向于年輕化。現在，我國 55歲以上的中、老年人群中有近一半為高血壓患者[2-3]。2003年全國衛生事業發展情況統計公報表明，高血壓是影響人類健康的十大疾病之一。高血壓所導致的腦卒、心衰等各種并發癥已成為臨床研究的熱點，但高血壓對大腦認知的影響往往被忽視。高血壓早期對大腦認知功能的影響較為隱漸，對患者的日常生活能力也未造成直接影響，一般被誤認為是大腦的正常老化。但長期、持續的高血壓卻會給大腦帶來很多不良影響。 在哥倫比亞大學一項研究中，通過對918位無認知障礙的老年人進行研究，發現高血壓患者出現認知障礙的風險比血壓正常的人高出40%，并且其中 70%的高血壓患者更容易出現語言障礙及注意力不集中等情況[4]。老年高血壓患者被發現具有較差的記憶力、執行功能和信息處理速度[5-7]。中年期的血壓升高被發現會加速老年期的認知衰退和提高阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）的患病風險[8]。大量證據表明，高血壓對與年齡有關的認知能力也有著顯著影響[9]，更是與年齡相關的腦容量下降直接相關[10-13]，高血壓患者被發現就要更強的與年齡相關的大腦萎縮特征模式[14]。雖然高血壓治療可能會降低其對認知的影響，但并不能完全消除這些影響[15-16]。高血壓治療被發現與白質高信號[17-18]，以及海馬萎縮[19]相關。總的說來，短期的高血壓與認知功能障礙和AD發病率無明顯關系，不影響患者的日常生活。但長期高血壓卻可以作為一種風險指標用來預測未來10～20年間的認知功能障礙和AD的發病率。也就是說，大腦老化會改變大腦的結構和功能，而中年期開始的高血壓可能會加速這一進程。

對于每個人來說，隨年齡增長而發生的大腦老化是一種自然現象。然而，大量的研究顯示，多種神經系統退行性疾病在可被診斷的多年以前，就已經出現了神經系統的加速老化的現象[20-21]。動物模型的研究也反映了這一現象[22]。早期檢測和量化這種加速的大腦老化，對神經系統退行性疾病的早期診斷和后續治療評估具有非常重要的意義。因此，如果我們根據大腦神經影像中所包含的信息來預測大腦的年齡，當預測年齡大于其實際年齡時，這種偏差非常可能是由于長期不良生活習慣或某種疾病帶來的。基于這個原理，Franke等[23]提出了大腦年齡估值差 （Brain Age Gap Estimation，BrainAGE） 的概念。BrainAGE是指神經影像預測模型所估計的大腦預測年齡與受試者真實年齡的一個差值（圖1），它可以被用來識別疾病所導致的大腦的加速老化。對于健康受試組，BrainAGE的均值趨近于0年。但對于存在加速的大腦老化的AD早期患者組，平均BrainAGE大于10年 。BrainAGE這個概念已被應用到早期診斷多種疾病對神經系統的影響之中。Gaser等人[24]發現，相較于認知量表、海馬體積以及CSF生物標志物，BrainAGE可以更好地預測從輕度認知障礙（Mild Cognitive Impairment，MCI）到AD的轉換率。BrainAGE每增加一年，MCI轉換為AD的風險因子就會增大10%。一項關于早產兒的研究顯示，盡管早產兒與足月出生的嬰兒在出生時間上只相差幾周，但由于大腦的發育不良，早產兒組在青春期時的BrainAGE為-1.6年，明顯遲緩于足月出生嬰兒組[25]。另一項關于成人發病型糖尿病的研究顯示，成人發病型糖尿病組的平均BrainAGE為4.6年，而且BrainAGE與成人發病型糖尿病患者的患病年限顯著相關[26]。從基準時間點到后續掃描期間，糖尿病組的平均BrainAGE每年增加0.2年。Koutsouleri等[27]針對精神疾病的一項研究顯示，精神分裂癥組的BrainAGE為5.5年，重度抑郁癥組的BrainAGE為4年，邊緣型人格障礙組的BrainAGE為3.1年，而高風險心理狀態精神病組的BrainAGE為1.7年。引人注意的是，發病年齡對BrainAGE具有重要影響：早發患者BrainAGE達5.9年，而其他患者僅為3.1年。這一趨勢在抑郁及邊緣型人格障礙的患者中最為明顯。Franke等[28]進一步探索和量化了一些與個人健康相關的生理和臨床化學指標與BrainAGE間的關系。他們發現對于認知能力正常的健康老年個體，BrainAGE的偏差并不僅僅是模型的誤差，而是具有一定實際臨床意義。良好的健康狀況，主要包括正常體重，較為健全的肝、腎功能，充足的維生素B12的供應，可以減緩甚至達到防止大腦衰老和某些疾病的加速過程。

圖1 大腦年齡估值差BrainAGE

在這項研究中，我們通過基于健康對象組構建的基于大腦連接組的腦年齡預測模型，預測尚未出現認知障礙的高血壓患者組的大腦年齡。我們推測，中年期開始的高血壓是一種臨床上顯著的危險因素，它會導致較高的BrainAGE分數。

1 材料與方法

1.1 研究對象與數據獲取

77例健康的右利手老年人（男性36例，女性41例）和41例患有高血壓的右利手老年人（男性18例，女性23例）被用于本研究。他們在實驗前均簽署了知情同意書。健康對照組與高血壓組間有著嚴格的年齡、性別及教育程度配對。受試者納入標準：臨床癡呆量表（Clinical Dementia Rating，CDR）等于0；臨床無神經及精神疾病史（如：腦卒中、抑郁癥、癲癇等）；簡易精神狀態量表（Mini-mental State Examination，MMSE）檢查評分均≥25分；漢密爾頓抑郁評定量表≤10分。MRI常規檢查未發現腦內病變。有濫用藥物史者、有酗酒史者和無法配合完成磁共振檢查者被排除。實驗對象具體特征如表1所示。

表1 實驗對象特征表

所有的磁共振成像數據都在美國亞利桑那大學附屬醫院采集。所有參與研究的正常對照者和高血壓患者組均同時采集腦部T1和DTI圖像。3.0T GE Signa Excite Scanner（General Electric；Milwaukee，WI）磁共振成像系統被用于進行圖像采集。首先通過SPGR掃描序列獲得204張連續冠狀面T1加權像。掃描參數為：TR/TE=5.3 ms/2 ms，TI=500 ms，翻轉角=15°，層厚1 mm，體素大小=1 mm×1 mm×1 mm，矩陣256×256，FOV為256 mm×256 mm。隨后采用單次激發平面回波成像（Echo-Planar Imaging, EPI）序列獲得58層DTI，8個方向無擴散敏感梯度b值為0 s/mm2，51個方向施加擴散敏感梯度b值為1000 s/mm2。圖像采集參數包括：TR/TE=12500 ms/71 ms，矩陣：128×128，FOV為250 mm×250 mm，層厚2.6 mm。

1.2 DTI 大腦結構連接組構建

DTI影像的預處理工作和大腦結構網絡構建都是基于北京師范大學認知神經科學與學習國家重點實驗室開發的PANDA軟件（a pipeline for analysing brain diffusion images，http://www.nitrc.org/projects/panda/）來實現的。預處理工作首先使用 FDT 工具箱對DTI數據進行渦流與頭動校正，每一幅DTI通過仿射變換被配準到 b0 圖像上，然后對校正后的 DTI 圖像中的每個體素進行張量重建，并對獲得的張量矩陣進行對角化處理，最終得到特征值及對應的特征向量。網絡構建分為兩步：蒙特利爾神經研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）的自動解剖標定（Automated Anatomical Labeling，AAL）模板被用來定義90個大腦網絡節點。連續跟蹤纖維一致性（Fiber Assignment by Continuous Tracking，FACT）方法被用于確定不同腦區間的白質連接（終止條件為FA值小于0.2或者彎曲率大于45度）。通過網絡構建，可以得到三個無向的網絡連接矩陣：纖維數量（Fiber Number，FN）矩陣、各向異性（Fractional Anisotropy，FA）矩陣和纖維長度（Fiber Length，FL）矩陣。對這些矩陣消除虛假連接處理后得到了4個連接矩陣：預處理后的FA、FN、FL加權矩陣和二值化的FN矩陣。Brain Connectivity Toolbox （BCT，http://www.brain-connectivity-toolbox.net）腦網絡分析軟件被用來獲取節點度、節點強度、節點的局部效率、節點的集群系數、最短路徑長度和節點的中心度拓撲網絡參數。這些參數并不是適用于所有矩陣，需要根據參數的要求選擇合適的連接矩陣。我們最終得到10種網絡拓撲參數（90個腦區），共900個特征，分別為：節點度（FN二值化矩陣）、節點強度 （FN，FL，FA加權矩陣）、局部效率（FA加權矩陣）、集群系數（FN，FL，FA加權矩陣）、最短路徑（FL加權矩陣）和中心度（FL加權矩陣）。

1.3 腦年齡預測模型和BrainAGE

多變量分析被用來確定與正常老化相關的腦網絡特征參數。這里，我們采用尺度子配置模型（Scaled Subprofile Model，SSM)[29-30]（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/ext/#SSM）針對77個健康對象建立腦年齡預測模型。SSM模型在應用主成分分析之前，先對數據進行了自然對數變換與雙中心均值去除的處理。網絡拓撲特征協方差矩陣的奇異值被分解成一組獨立正交的主成分。最后根據Akaike信息判據保留最能反映年齡變化的主成分，創建一個線性組合模式，最大程度地預測腦年齡。通過留一法驗證，可以發現對于健康老年受試組，他們的平均BrainAGE為-0.13年，實際年齡與模型預測的腦年齡的相關系數r=0.84。對于健康受試組，預測腦年齡與實際年齡間70%的差異可以被這些腦網絡拓撲參數解釋。

通過地形剖面評分（Topographic Profile Rating，TPR）[31]計算，可以預測高血壓患者的腦年齡。預測年齡與真實年齡相減可以得到BrainAGE。BrainAGE的得分直接反應了加速或減速的大腦老化。例如，如果一個65歲的高血壓患者的BrainAGE為5年，這意味著這個人的大腦網絡效率與70歲的健康個體相當。

2 結果

相對于健康對照組，高血壓組的BrainAGE顯著增高（F=51.6；P=7.1E-11，圖2）。顯示了由于高血壓所導致的大腦加速老化，高血壓組的大腦網絡的老化程度平均比他們的實際年齡高（4.1± 3.1）歲。當我們通過回歸分析去掉年齡對BrainAGE的影響后，我們發現BrainAGE隨高血壓患病時間的延長而增加（r=0.434；P=0.005）。

圖2 預測模型的腦年齡預測結果

我們進一步基于BrainAGE通過受試者工作特征曲線（Receiver Operating Characteristic Curve，ROC曲線）（圖3），將對象分為高血壓組和健康受試組兩組對象。ROC是以假陽性率（特異度）為橫軸，真陽性率（靈敏度）為縱軸所組成的坐標圖，根據被試者在不同的判斷標準得出的不同結果所畫出的曲線。ROC曲線下面積（Area Under ROC Curve，AUC）是處于ROC曲線下方的那部分面積的大小。通常，AUC的值介于0.5～1.0之間，較大的AUC值代表了較好的分類性能。在這里，當我們使用BrainAGE分類健康人和高血壓患者，AUC的值為0.831。

圖3 使用BrainAGE進行對象分類的ROC曲線。ROC曲線中對象根據它們的BrainAGE被分為健康老年人和高血壓患者。

3 討論

在此研究中，主要利用BrainAGE分數來確定高血壓對其患者大腦老化程度的影響。對于高血壓組的對象，他們的BrainAGE平均比健康對照組的BrainAGE大 4.1歲。通過對實驗數據的分析可以得出：高血壓組的平均BrainAGE比健康對照組的BrainAGE高4.1歲 。此結果表明：BrainAGE的分數高低可以對由血壓變化引起的大腦網絡的細微變化及其老化速度進行評估。

4 結論

BrainAGE的方法從它的設計上可以用來識別和確定由疾病所導致的大腦老化與正常大腦老化的偏離程度。BrainAGE高的對象，一般具有較高的患有神經退行性疾病的風險。我們當前實驗的初步結果僅是基于41例高血壓患者的腦網絡特征實驗得到的初步結果。因此，未來需要對更多符合實驗要求的高血壓及健康的對象進行實驗，來對高血壓患者存在大腦網絡提前衰老這一結果進行驗證，并進一步比較這種大腦網絡的早衰模式是否與其他神經退行性疾病的早衰模式相類似。此外，應進一步探討的是：高血壓的治療藥物是否對這種大腦網絡加速老化的現象有減緩甚至逆轉作用。這項研究，可以利用對高血壓患者的大腦網絡分析，來幫助識別由于高血壓所導致的大腦網絡加速老化的程度和現象，為識別AD的潛在風險，并為進一步進行相關疾病的干預或治療提供了重要依據。

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Advanced BrainAGE in Elder Adults with Hypertension

LIN Lan, ZHANG Bai-wen, FU Zhen-rong, JIN Cong, WU Shui-cai
College of Life Science and Bioengineering, Beijing University of Technology, Beijing 100124, China

Long before patients in clinical stroke, hypertension (HTN) has caused a certain degree of damage on brain morphology, cognitive function and network. These asymptomatic damages can cause cognitive decline in function. With the acceleration of China’s aging population, cardinality and the proportion of the patients with HTN continues to expand. And the impact of HTN on the human brain becomes an important issue of healthy cognitive aging. The “Brain Age Gap Estimation” (BrainAGE) score was used to calculate the difference between the estimated brain age and chronological age. Analysis of 118 subjects (41 with HTN)’s MRI were fi rstly made using the graph theory. Then the brain age was estimated based on topological properties related to the age. The estimated brain age of HTN subjects in HTN Group was (4.1 ± 3.1) years greater than their chronological age, whereas the BrainAGE in Control Group was close to the chronological age. In summary, the BrainAGE may serve as a clinically relevant bio-marker to reveal the abnormal brain aging associated with HTN.

MRI; brain connectomes; multi-scale parcellation; diffusion tensor imaging; brain network features; hypertension

R197.39

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2015.06.002

1674-1633(2015)06-0007-05

2015-03-05

北京市自然科學基金（7143171）資助。

林嵐，副教授 。

通訊作者郵箱：lanlin@bjut．edu．cn