厄洛替尼致間質性肺病一例

吳忠勇，康福新，王小智

(海南省農墾總醫院重癥醫學科，海南海口570311)

·短篇報道·

厄洛替尼致間質性肺病一例

吳忠勇，康福新，王小智

(海南省農墾總醫院重癥醫學科，海南海口570311)

厄洛替尼；間質性肺病

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2015.12.0669

藥源性間質性肺疾病(Interstitial lung diseases，ILD)是指藥物引起的一組以間質性肺炎和肺纖維化為特征的疾病，口服和胃腸外給藥均可引起。現已知有450多種藥物可引起ILD，包括細胞和非細胞毒藥物。藥源性IDL的起病時間和方式不同，既可表現為用藥數天后出現明顯臨床癥狀的急性或亞急性起病，也可表現為用藥數周后出現慢性隱匿起病，并逐漸進展至呼吸衰竭，發現此病時已屬不可逆轉階段。厄洛替尼2004年被美國食品藥品管理局批準應用于至少1種化療方案治療失敗的局限性進展期或轉移性非小細胞肺癌。現將我科發現厄洛替尼治療肺癌致間質性肺病1例報道如下：

1 病例簡介

患者，男性，81歲，因“右胸部隱痛伴咳嗽20余天”于2013年7月26日入住腫瘤內科。否認吸煙史，既往有高血壓疾病10多年，長期服用硝苯地平緩釋片控制血壓。此次入院查體：體溫37.3℃，心率76次/min，呼吸21次/min，血壓161/84 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。神清，自主體位，查體合作。聽診右下肺呼吸音稍弱，未聞及明顯干濕性啰音。2013年7月27日行正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)檢查考慮中央型肺癌并右肺下葉阻塞性炎癥，縱膈內多發小淋巴結轉移(見圖1A、1B)。2013年8月1日肺部活檢結果(右肺支氣管)：中分化磷狀細胞癌。病人拒絕放、化療，并于2013年8月13日始口服厄洛替尼(150 mg/d)治療，服藥第2天開始出現低熱、納差、惡心及皮膚瘙癢，逐漸加重伴嘔吐、腹瀉和呼吸困難。服藥第8天因不能耐受藥物反應停藥治療。2013年8月20日患者在輸普通液體時出現心率增快、呼吸急促、胸悶及血氧飽和度下降。考慮急性肺水腫，給予吸氧、強心、利尿等治療未見好轉。急查血氣分析：血液酸堿度7.389，二氧化碳分壓35.7 mmHg，氧分壓59.3 mmHg，氧飽和度90.7%。剩余堿-3.2 mmol/L，實際碳酸氫根1.1 mmol/L，考慮急性呼吸衰竭，繼后轉入重癥加強護理病房(ICU)。轉入ICU時患者神清，呼吸窘迫，體溫37.5℃，呼吸35次/min，心率135次/min，血壓167/82 mmHg，指末血氧飽和度64%(高流量面罩吸氧)。立即給予氣管插管、機械通氣及纖維支氣管鏡檢查(鏡下見右中段氣管新生物，未見分泌物)，但患者潮氣量偏低、血氣氧合指數低，考慮感染加重所致急性呼吸窘迫綜合征，再給予鎮靜、肺復張、高呼氣末正壓通氣(PEEP)機械通氣及使用多種廣譜抗生素(亞胺培南西司他丁+萬古霉素+米卡芬凈)聯合抗感染、甲潑尼龍琥珀酸鈉靜注等綜合治療，且行多次血痰尿培養未見細菌生長。經上述綜合治療后患者病情及氧合較前改善。2013年8月23日復查胸部CT檢查提示雙肺部感染較前增多(見圖1C、1D)。2013年8月26日給予停機拔管及停用激素，但患者氣促加重及氧合指數低下。并于2013年8月27日再予氣管插管、機械通氣及激素治療，病情及氧合改善。2013年9月2日再次成功停機拔管，并于次日轉呼吸內科繼續給予抗感染、激素等綜合治療，但患者再次出現發熱、呼吸困難、氣促及指末血氧飽和度下降，給予無創機械通氣無效，并于2013年9月6日再次轉入ICU給予氣管插管、機械通氣、抗感染、激素等對癥治療，但患者病情逐漸加重。動態復查胸片(見圖2)提示肺部滲出增多，動態監測血氣分析提示氧合下降、二氧化碳潴留持續升高及出現多器官功能障礙綜合征，病情持續惡化，經搶救無效，并于2013年9月22日放棄治療。

圖1 CT圖

圖2 X光片

2 討論

厄洛替尼(特羅凱)是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，可通過阻斷EGFR介導的增殖和抗凋亡信號傳導通路發揮作用。臨床上可單藥用于晚期或轉移性非小細胞肺癌的一線后治療。此類藥物一般耐受性好，不良反應較少，常見的不良反應為痤瘡樣皮疹、腹瀉，嚴重的不良反應為間質性肺病(ILD)。目前它被認為是一種有較好安全性的藥物，皮疹或腹瀉發生率僅分別為9%和6%[1]。本例患者亦同時合并皮疹和腹瀉。厄洛替尼的相關肺毒性較少見，臨床報告的肺毒性主要表現為間質肺疾病，近年相關報道其發生率在0.4%～5.8%[2]。癥狀開始時間據報道在厄洛替尼治療開始后5 d至超過9個月不等，中位時間為39 d[1]。本例報道癥狀出現時間為5 d，表現為呼吸困難、發熱，影像學表現為新出現的雙肺彌漫間質改變。2006年，日本首次報道使用吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者的ILD發生率為1.7%，其中1/3致死[3]，但在美國、歐洲、澳大利亞，ILD的發生率僅為0.3%[4]。目前，酪氨酸激酶抑制劑導致ILD的原因還不十分清楚。目前日本的相關研究顯示，患者原有肺纖維化疾病、吸煙、身體狀況差、放化療、應用EGFR-TKI是ILD的獨立危險因素[5]。

本例患者為老年男性，入院經活檢確診肺癌，未行放化療治療，選用口服厄洛替尼治療。治療1周后患者出現皮疹、嘔吐、腹瀉，繼后出現發熱、胸悶、氣促、呼吸困難，行C反應蛋白及白細胞檢查結果均升高，動態肺部CT檢查呈現短時間內出現廣泛磨玻璃改變，動態監測氧合指數差及頑固性低氧血癥，但多次腦鈉尿肽、降鈣素原結果正常及多次血痰尿培養未見細菌生長，可排除心功能衰竭及肺部感染性疾病。結合病史考慮間質性肺病，給予糖皮質激素治療好轉，停用激素后病情反復并逐漸加重，經搶救無效放棄治療。患者病情反復發作與對此病的認識不知，未能及時大劑量激素沖擊治療有關。

因此，筆者建議在使用此類藥物過程中應嚴密觀察臨床癥狀及動態監測胸部X線及CT變化，開始用藥時最好每周檢查胸片或胸部CT一次，以便早發現病變，及時早停藥和及早糖皮質激素治療，以挽救患者生命。藥物相關性間質性肺疾病的診斷需依靠新出現的呼吸困難、低氧血癥等呼吸系統癥狀和動態影像學改變，且須排除其他潛在的疾病，如充血性心功能衰竭、感染、癌性淋巴管炎等。若條件許可，可進行病理檢查確診間質性肺疾病。在本文報道病例的治療中，我們亦充分體會到這一不良事件治療的復雜性。因此，雖然厄洛替尼導致間質性肺疾病概率低，但是由于其具有潛在的高度危險性，故臨床醫生有必要對這一毒副反應提高警惕。

[1]Cohen MH，Johnson JR，Chen YF，ct a1.FDA drug approval summary：erlotinib(Tarceva)tablets[J].Oncologist,2005,10(7)∶46l-466.

[2]Masahiko A,lsamu O,Nobuyuki Y,et a1.Predictive factors for interstitial lung disease,antitumor response,and survival in non small-cell lung cancer patients treated with Gefitinib[J].Journal of Clinical Oncology,2006,24(16)∶2549-2556.

[3]Cersosimo RJ.Gefitinib∶an adverse effects profile[J].Expert Opin Drug Saf,2006,5(3)∶469-479.

[4]Cohen MH,Williams GA,Sridhara',et a1.FDA drug approval summary∶gefitinib(ZD1839)(Iressa)tablets[J].Oncologist,2003,8(4)∶303-306.

[5]Seto T,Yamamoto N.Interstitial lung disease induced by gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer results of a West Japan Thoracic Oncology Group epidemiological survey (abst)[J].ProcAm Soc Clin Oncol,2004,23∶629.

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1003—6350（2015）12—1861—03

2014-11-25)

吳忠勇。E-mail：18610349@qq.com