佛山地區初診2型糖尿病患者中LADA的患病率調查

黃秉文，方詠紅，盧穎瑜，謝文卿

（佛山市第二人民醫院內分泌科，廣東 佛山 528000）

佛山地區初診2型糖尿病患者中LADA的患病率調查

黃秉文，方詠紅，盧穎瑜，謝文卿

（佛山市第二人民醫院內分泌科，廣東 佛山 528000）

目的 調查佛山地區臨床初診2型糖尿病患者中成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)的患病率及其與2型糖尿病臨床特點的差別。方法對526例臨床初診為2型糖尿病患者用化學發光法測定谷氨酸脫羧酶抗體(GAD-Ab)、酪氨酸磷酸酶蛋白抗體(ICA-Ab)及胰島素自身抗體(IAA-Ab)，計算LADA的患病率并分析其臨床特點。結果(1)臨床初診2型糖尿病患者中LADA患者檢出率為5.9%(31/526)，其中GAD-Ab、ICA-Ab及IAA-Ab的陽性檢出率為5.2%、2.3%及0.9%。(2)病程1年內的初診2型糖尿病患者其LADA檢出率為11.3%，高于病程1年以上患者的4.6%(P＜0.05)。(3)LADA檢出率與患者的臨床特征有關，無家族發病史、低體重、低C-肽水平及發病年齡小者有較高LADA發生風險。(4)43.6%的LADA患者伴有兩種以上代謝異常，其患病率由高到低依次為：血脂異常、高血壓、肥胖。在LADA患者中有16.1%的代謝綜合征(MS)患病率。結論(1)臨床初診為2型糖尿病患者中有5.9%為LADA，應及早進行糖尿病抗體檢測及臨床干預。(2)超過2/5的LADA患者有多種代謝異常，提示LADA患者應進行代謝方面檢查以進行早期干預。

成人隱匿性自身免疫性糖尿?。还劝彼崦擊让缚贵w；酪氨酸磷酸酶蛋白抗體；胰島素自身抗體；患病率

成人隱匿性自身免疫性糖尿病(Latent autoimmune diabetes in adults，LADA)屬于免疫介導性1型糖尿病的亞型[1]。LADA的早期臨床表現貌似2型糖尿病，而存在胰島B細胞的緩慢性自身免疫損傷為特征。LADA的胰島衰退速度為2型糖尿病的3倍，早期從初診2型糖尿病患者中診斷及干預LADA，對保護殘留的胰島B細胞、減少糖尿病慢性并發癥的發生率具有現實意義。由于現今對LADA的研究中，研究人群、入選標準、檢測手段等存在不同，國內不同地區對LADA患病率的報道有較大差異[2]。因此，本研究對佛山地區臨床初診為2型糖尿病患者用化學發光法測定谷氨酸脫羧酶抗體(GAD-Ab)、酪氨酸磷酸酶蛋白抗體(ICA-Ab)及胰島素自身抗體(IAA-Ab)，計算LADA的患病率并分析其臨床特點，為臨床治療提供參考數據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2014年6月在佛山市第二人民醫院內分泌科門診及住院的臨床初診為2型糖尿病患者526例，男性205例，女性321例，年齡22～82歲，平均(59±10)歲。納入標準[3]：(1)符合1999年世界衛生組織糖尿病診斷標準；(2)糖尿病患者年齡≥18歲；(3)任一胰島自身抗體(GAD-Ab、ICA-Ab、IAA-Ab)陽性；(4)診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療。若同時符合上述3項，排除妊娠糖尿病和其他特殊類型糖尿病后，可診斷為LADA。根據抗體檢測結果分為3組，即GAD-Ab、ICA-Ab、IAA-Ab均陰性者納入2型糖尿病組；GAD-Ab陽性，不論ICA-Ab、IAA-Ab情況如何者納入LADA-1組；GAD-Ab陰性，而ICA-Ab、IAA-Ab任一或兩者陽性者納入LADA-2組。本研究得到了佛山市第二人民醫院倫理委員會的批準。

1.2 高血壓、肥胖及代謝綜合征的診斷標準 高血壓定義為收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg。肥胖定義采用2003年《中國成人超重和肥胖癥預防控制指南(試用)》為標準，以身高體重指數(BMI)≥28 kg/m2為肥胖。血脂異常標準采用2007年《中國成人血脂異常防治指南》標準，即膽固醇(TC)≥6.22 mmol/L為升高，低密度脂蛋白(LDL-C)≥4.14 mmol/L為升高，高密度脂蛋白(HDL-C)＜1.04 mmol/L為降低，甘油三酯(TG)≥2.56 mmol/L為升高。代謝綜合征(MS)的診斷標準采用2004年中華醫學會糖尿病學分會建議，即具備以下3項或更多者：(1)身高體重指數(BMI)≥25 kg/m2；(2)血TG≥1.7 mmol/L或血HDL-C男＜0.9 mmol/L、女＜1.0 mmol/L；(3)血壓≥140 mmHg及(或)已確診為高血壓病治療者；(4)空腹血糖≥6.1 mmol/L及(或)餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L及(或)確診為糖尿病病治療者。

1.3 方法

1.3.1 調查內容 使用統一設計的表格病歷進行病史詢問及體格檢查。內容包括糖尿病起病癥狀、病程、用藥情況、血糖控制情況、既往史、家族史、測量身高、體重、血壓、腰圍、臀圍等。

1.3.2 實驗室檢查內容 空腹及75 g葡萄糖負荷后2 h靜脈血糖、血脂、糖化血紅蛋白(HbA1c)、C肽、定性檢測GAD-Ab、ICA-Ab、IAA-Ab。血糖采用葡萄糖氧化酶法測定，血脂采用自動生化儀化學酶法測定，HbA1c采用陽離子交換色譜法(Xaient血紅蛋白檢測儀，Bia-Sun公司)，C肽采用放射免疫法測定(Incsonic公司試劑盒)，GAD-Ab、ICA-Ab、IAA-Ab采用酶聯免疫吸附法(德國Dentinist公司試劑盒)測定。以上檢測均參照試劑盒操作方法進行。GAD-Ab的批內、批間變異系數分別為4.9%～7.3%、3.1%～5.9%，ICA-Ab的批內、批間變異系數分別為4.7%～7.6%、5.6%～7.4%，IAA-Ab的批內、批間變異系數分別為4.9%～8.1%、4.2%～7.0%。

1.4 統計學方法 采用SPSS13.0軟件進行統計分析，計量資料呈正態分布者以均數±標準差(±s)表示，非正態分布者以M(QR)表示。計數資料用例數、構成比表示。非正態分布資料采用非參數檢驗，分類變量比較采用χ2檢驗，正態分布資料多組間變量采用方差分析。多因素分析采用Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 初診2型糖尿病患者中的LADA檢出率 526例臨床初診2型糖尿病患者中檢出LADA者31例(5.9%)，男性12例，女性19例，發病年齡18～69歲，平均(36±12)歲，BMI為16.1～32.0 kg/m2，平均(22.3±3.8)kg/m2。LADA-1組23例，占74.2%，LADA-2組8例，占25.8%。GAD-Ab陽性者有21.7% (5/23)合并ICA-Ab和/或IAA-Ab陽性，而ICA-Ab和/或IAA-Ab陽性者有50.0%(4/8)合并有GAD-Ab陽性。

2.2 LADA的檢出率與性別、糖尿病起病年齡、病程及超重或肥胖的關系 31例LADA患者中男女之間的LADA檢出率差異無統計學意義(6.1%vs 5.7%，P=0.15)。將研究人群按發病年齡分為6個年齡段亞組分析，LADA檢出率在18～29歲年齡段最高，之后隨年齡增加而發病率下降(P＜0.05)。病程1年內初診的2型糖尿病患者其LADA的檢出率為9.7%，高于病程長于1年患者的4.3%(P＜0.01)。在診斷為超重或肥胖的初診2型糖尿病患者中，有3.2%為LADA患者，而非超重或肥胖癥的初診2型糖尿病患者中，有7.1%為LADA患者，兩者比較差異有統計學意義(P＜0.01)，見表1。

表1 LADA的檢出率與性別、糖尿病起病年齡、病程及超重或肥胖的關系[例(%)，n=526］

2.3 LADA與2型糖尿病患者臨床特點 LADA發病年齡早于2型糖尿病患者[(36±12)歲vs(60±11)歲，P＜0.05]，LADA糖尿病家族史的比例低于2型糖尿病患者(7.0%vs 18.2%，P＜0.05)。LADA患者的BMI、收縮期血壓、TCH、LDL-C、C肽水平均低于2型糖尿病組(P＜0.05)。LADA組MS發生率高于2型糖尿病組(16.1%vs 7.1%，P＜0.05)。LADA組甲狀腺功能異常高于2型糖尿病組(12.9%vs 3.6%，P＜0.01)，見表2和表3。

表2 LADA和2型糖尿病臨床特點的比較(±s)

表2 LADA和2型糖尿病臨床特點的比較(±s)

診斷年齡(歲)身高(cm)體重(kg) BMI(kg/m2)腰圍(cm)臀圍(cm)腰臀比收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg) TG(mmol/L) TCH(mmol/L) LDL(mmol/L) HbA1C(%)空腹C肽(μg/L) 60±11 160.3±8.3 67.8±11.0 24.9±3.6 87.1±8.9 95.6±7.5 0.91±0.07 126.7±16.8 79.6±10.6 1.76±1.22 5.23±1.36 2.88±1.01 9.68±2.66 2.04±1.21 36±12 165.3±7.9 68.0±11.7 22.3±3.8 84.2±9.6 94.1±8.2 0.90±0.07 123.0±16.9 78.6±10.0 1.60±1.09 5.09±1.20 2.80±0.99 10.01±2.45 0.76±0.36 6.202 7.854 5.965 3.212 6.366 5.325 5.329 4.325 12.597 9.650 3.965 3.480 8.256 2.986 0.032 0.103 0.034＜0.001 0.071 0.065 0.096 0.004 0.561 0.329 0.012＜0.001 0.141＜0.001

表3 LADA和2型糖尿病臨床特點比較[例(%)]

2.4 多因素回歸分析 以診斷LADA為因變量，以性別、發病年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、TG、TC、LDL、空腹C肽、餐后2 h C肽、糖化血紅蛋白、糖尿病家庭史為自變量，進行逐步Logistic回歸分析，最后顯示BMI、C肽、發病年齡4者的OR均小于1，與LADA發生負相關，可看成保護因素(P＜0.05)，見表4。

表4 LADA多因素Logistic回歸分析

3 討論

LADA是從貌似2型糖尿病患者中篩查出的1型糖尿病，屬于免疫介導性1型糖尿病的一個亞型，由于LADA患者存在胰島B細胞緩慢的自身免疫性損害，因此早期正確的分型診斷的治療具有重要的臨床意義[1]。由于研究人群、入選對象及檢測方法等的不同，LADA患病率文獻報道方面差異較大[2]，臨床初診為2型糖尿病患者中LADA的檢出率在不同國家中報道不一，在北歐和北美，LADA在新診斷的2型糖尿病患者中5%～10%，奧地利LADA占糖尿病患者的9.7%，英國糖尿病前瞻性研究對35～54歲3 672例典型新診斷2型糖尿病患者GAD-Ab陽性率為7.0%，荷蘭224例2型糖尿病的GAD-Ab陽性率為11.6%，意大利220例50歲以上2型糖尿病的GAD-Ab陽性率為31.8%，德國2型糖尿病患者的GAD-Ab陽性率為38.3%[3]。而日本學者對2型糖尿病的研究發現GAD-Ab陽性比例僅為2.0%[4]；國內對LADA的研究始于1993年，故流行病學資料較少，Zhou等[5]研究發現195例35歲以上起病，半年以上的非酮癥2型糖尿病患者GAD-Ab陽性率為14.8%，2013年我國多中心進行的LADA China研究，調查了5 128例15歲以上初診2型糖尿病患者，發現其中LADA的患病率為6.2%，在不同性別及民族亞組中，LADA患病率差異無統計學意義。本研究統計526例臨床初診為2型糖尿病患者中LADA的檢出率為5.9%，與LADA China研究相似。根據以上研究推算，佛山地區LADA患病率高于經典的1型糖尿病，與世界各地比較，LADA在佛山地區的患病率較高?？紤]到LADA的檢出率與糖尿病病程有關，其中病程1年內的患者檢出率為9.7%，因此應重視對初診2型糖尿病患者進行糖尿病相關抗體的篩查，爭取能夠做到早發現、早診斷、早治療，降低LADA患者徹底喪失胰島功能的潛在危險。

目前與LADA發生有關的環境及遺傳危險因素的研究尚在起步階段，目前可供參考的資料較少，國外研究顯示，遺傳性HLA基因、病毒感染史、糖尿病家庭史、超重肥胖、高齡、缺乏體育鍛煉是LADA的高危因素[6]，由于LADA的早期臨床表現與2型糖尿病相似，非常容易被誤診為2型糖尿病，并且2型糖尿病又占糖尿病總數的絕大部分，有關2型糖尿病危險因素的研究較多且證據較為充分，在目前LADA危險因素研究尚少的情況下，本研究在初步探尋LADA危險因素時參考了2型糖尿病的相關危險因素[7]。本研究發現，LADA患者檢出率與發病年齡、BMI、胰島B細胞功能、糖尿病家族史等相關，并差異具有統計學意義，提示對較低發病年齡、低BMI指數、較差胰島素分泌功能、無糖尿病家族史的初診2型糖尿病患者有較高的患LADA風險，提示這部分患者應進行糖尿病自身抗體檢查，可提高LADA的診斷效率。由于LADA屬于1型糖尿病的亞型，胰島B細胞自身免疫損害發生較早，如較低的發病年齡可提示胰島B細胞受損程度越重，LADA的易感性增加[8]。肥胖認為是2型糖尿病的危險因素，因肥胖能導致胰島素抵抗，致胰島B細胞超負荷分泌胰島素，增強肝臟低密度脂蛋白、甘油三酯生成，促進2型糖尿病發生，而LADA者發病機制以胰島B細胞自身免疫受損為主，胰島素抵抗程度不重，而以胰島功能受損為突出表現，故LADA較2型糖尿病患者的BMI水平較低及胰島功能較差[9]。既往研究顯示，糖尿病為多基因遺傳因素及環境因素引起的復雜病，1型糖尿病所受環境因素影響較2型糖尿病為大，故遺傳傾向較2型糖尿病為弱，在本研究中亦發現，LADA較2型糖尿病無明顯的家族遺傳傾向[10]。

LADA目前無統一的診斷標準，本研究采用2012年中華醫學會糖尿病學分會關于LADA的診療共識建議[1]：≥18歲起病、胰島自身抗體陽性、診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療，若同時具備上述3項，排除妊娠糖尿病等特殊類型糖尿病后，可診斷為LADA。目前LADA的篩查主要采用GAD-Ab，因GAD-Ab出現早且持續時間長，臨床預測價值已證實，加之檢測業已標準化，是現今公認的診斷LADA最敏感的免疫指標[11]。IAA目前認為對于胰島B細胞損害的標志作用強于GAD-Ab，但持續時間較短，陽性率偏低，其余ICA、新近發現的ZnT8A等陽性對LADA的診斷也有參考價值[12]。亞組分析中，本研究對GAD-Ab陽性與GAD-Ab陰性的LADA患者進行臨床特點比較，未發現兩種患者在臨床特點上有統計學差異，但如兩種抗體同時陽性者其糖代謝紊亂更明顯，起病年齡更輕，胰島功能下降更明顯。

LADA作為一種自身免疫性疾病，較易伴與經典1型糖尿病關聯的其他自身免疫性病，包括自身免疫性甲狀腺病、乳糜瀉及腎上腺功能低下等[13]。LADA是自身免疫性甲狀腺病的高危因素，可能與其攜帶的HLA-DR3-DQ2或HLA-DR4-DQ8等高危易感基因有關[14]。本研究提示LADA與2型糖尿病比較，臨床甲狀腺功能異常較多見(12.9%vs 3.6%，P＜0.001)，且差異有統計學意義。由于無論是甲狀腺功能減退或是甲狀腺功能亢進，均會增加心血管疾病的(如冠心病、房顫等)的潛在風險，推薦LADA患者中常規篩查自身免疫性甲狀腺疾病，以早期發現并及時治療。

本研究采用2004年中華醫學會糖尿病分會的MS標準，超過2/5的LADA患者存在MS，目前肥胖癥患病率有急劇上升趨勢，可能會有更多的LADA患者合并MS，我們建議LADA患者在診斷后應進行代謝異常各組分的全面檢查，以避免糖尿病慢性并發癥的發生[15]。

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Study on prevalence of latent autoimmune diabetes in adults from phenotypic type 2 diabetic patients of Foshan.

HUANG Bing-wen,FANG Yong-hong,LU Ying-yu,XIE Wen-qing.Department of Endocrinology,the Second People's Hospital of Foshan,Foshan 528000,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo investigate the prevalence,clinical features of latent autoimmune diabetes in adults (LADA)from phenotypic type 2 diabetic patients in Foshan.MethodsSerum from 526 phenotypic type 2 diabetic patients were screened for glutamic acid decarboxylase autoantibody(GAD-Ab),anti-islet cell autoantibody(ICA-Ab) and anti-insulin autoantibody(IAA-Ab)through radioligand binding assay.The prevalence of LADA and its relation with clinical features were analyzed.Results(1)The prevalence of LADA in phenotypic type 2 diabetic patients was 5.9%(31/526).The positive frequency of GAD-Ab,ICA-Ab and IAA-Ab was 5.2%,2.3%and 0.9%,respectively. (2)The prevalence of LADA from phenotypic type 2 diabetic patients with a duration of diabetic less than 1 year was significantly higher than that of patients with a duration over 1 year(11.3%vs 4.6%,P＜0.05).(3)The prevalence of LADA was higher in patients with younger age at onset,lower body mass index and lower level of postprandial C peptide and without diabetes family history.(4)43.6%of LADA patients suffered from at least one kind of metabolic disorders besides hyperglycemia,16.1%of which were with MS.The metabolic disorders of prevalence from high to low were as follows:hypertension,dyslipidemia,overweight/obesity.Conclusion(1)5.9%of phenotypic type 2 diabetic patients had LADA,which should be given early diagnosis of diabetic type and clinical intervention.(2)Approximately 2/5 patients with MS were found in LADA patients,indicating that overall screening and intervention of metabolic disorder factors is important in LADApatients.

Latent autoimmune diabetes in adults;Glutamic acid decarboxylase autoantibody;Anti-islet cell autoantibody;Anti-insulin antibody;Prevalence rate

R587.1

A

1003—6350（2015）05—0641—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.05.0231

2014-07-20)

佛山市醫療衛生科研基金(編號：2013079)

黃秉文。E-mail：13827750218@163.com