注射用伏立康唑臨床合理使用評價標準的建立

匡扶，錢妍，余嫻，冉婭娟

(重慶醫科大學附屬第二醫院藥學部，重慶 400010)

伏立康唑是治療侵襲性曲霉病、非粒細胞缺乏患者念珠菌血癥、念珠菌屬所致播散性皮膚感染、腹部、腎臟、膀胱及傷口感染、食管念珠菌病、不能耐受其他藥物或經其他藥物治療無效的賽多孢菌屬和鐮孢霉屬所致嚴重感染等侵襲性真菌感染的首選藥物，并可作為移植后高風險患者的預防用藥，注射用伏立康唑作為特殊使用級的抗真菌藥物在臨床用藥頻度高［1－2］。筆者結合國內患者和臨床具體情況，參考藥品說明書、真菌感染相關指南并文獻借鑒WHO和美國、加拿大等發達國家推薦的藥物利用評價(Drug Use Evaluation，DUE)方法及操作指南［3－4］，探索建立伏立康唑DUE標準并加以實證，研究旨為促進伏立康唑臨床合理使用提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 初步擬定DUE標準

筆者查閱國內、外相關伏立康唑與DUE標準文獻資料，并參考伏立康唑藥品書說明書(威凡)、抗菌藥物臨床應用指導原則，《新編藥物學(第17版)》、《中國藥典臨床用藥須知(2010年版)》、《熱病(2015版)》、《侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與原則(2007)》、《肺真菌診斷和治療專家共識》以及美國感染病學會(IDSA)、美國胸科學會(ATS)的相關指南和共識以及WHO和美國、加拿大等發達國家DUE標準操作指南為標準基礎，結合醫院實際情況擬定伏立康唑DUE初步標準［5－8］。

表1 注射用伏立康唑藥物利用評價標準

1.2 組織專家討論、修改、確定評價標準

為保證所建立的DUE標準的可行性和權威性，本研究采用專家咨詢法對標準進行修訂和完善。組織院內、外專家(其中臨床醫學教授6名、臨床藥學主任及副主任藥師4名及微生物檢驗主任技師2名)擬定DUE標準的具體指標，逐條從指標選擇的科學性、數據的準確性、臨床實踐的可操作性方面進行確認，并提出具體修改和補充意見，征求DUE實踐所在臨床科室意見最終形成可用于臨床的DUE標準。伏立康唑DUE標準主要由適應癥、藥物配伍禁忌及相互作用、用藥過程、用藥結果、管理指標5個部分組成，并設置了具體評價項目預期的目標，詳見表1。

1.3 設計患者使用伏立康唑調查表

根據伏立康唑DUE標準設計臨床使用伏立康唑調查表，內容包括患者基本資料、診斷、伏立康唑使用情況、聯合使用的其他藥物，更換藥品情況，用藥前的細菌培養及藥敏結果、體溫、電解質、血常規檢查，治療期間肝、腎功能監測，血藥濃度監測，藥物治療效果等。

1.4 DUE標準的運用

1.4.1 收集病例資料 收集2014年6月1日至2014年12月31日使用伏立康唑的所有住院患者病例，除外死亡病例。

1.4.2 調查病例 采用回顧性調查方法，通過藥品代碼在HIS系統中檢索調查時間內全院所有使用伏立康唑的住院患者，參照伏立康唑藥物利用評價標準，對患者使用伏立康唑情況進行統計、分析及評價。

2 結果

2.1 病例資料統計結果

納入有效病例62份，其中男38例，女24例，年齡18～93歲，平均(52.13 ±12.62)歲，用藥天數為548 d，平均(8.83 ±2.63)d。患者住院共涉及 10個臨床科室，其中外科有5例，內科有57例。

2.2 DUE標準應用結果

運用所建立的伏立康唑DUE標準實施伏立康唑回顧性藥物利用評價，結果詳見表2。

2.3 62份病歷使用伏立康唑的具體情況

2.3.1 用藥指征 在62份病例中24.2%患者存在藥物適應癥不適宜，缺少真菌感染相應的臨床診斷或病原學診斷。

2.3.2 藥物的配伍禁忌及相互作用 調查發現有9.7%的病例存在配伍禁忌或相互作用，包括:伏立康唑與利福平(酶誘導劑)聯用，說明書中提示利福平600 mg，每日一次可使健康志愿者服用伏立康唑的穩態max AUC分別降低93% ～96%，兩藥聯用不但可導致伏立康唑濃度降低，而且利福平的血藥濃度可上升至毒性水平，所以兩者聯合應用屬配伍禁忌。伏立康唑與芬太尼透皮貼劑聯用，導致患者出現呼吸抑制。因為芬太尼與伏立康唑合用時，其半衰期延長4倍，一項獨立研究顯示，與伏立康唑合用可使芬太尼的平均AUC 0～∞升高。

表2 注射用伏立康唑合理用藥評價表

2.3.3 用藥過程 全部病例的給藥途徑和溶媒選用均符合標準，但是有21.4%(15例)患者的給藥劑量與時間間隔不符合伏立康唑的使用標準。有8例患者未按照說明書給予負荷劑量;4例肝硬化患者肝功評級為Child-Pugh B級，但維持劑量未減半;3例患者未按照每12小時1次，而采用每24小時1次給藥。僅有41.9%的患者在醫囑中備注有滴注時間為1～2 h，滴注過快也是導致藥物不良反應的高危因素。有38.7%的患者沒有送細菌培養、真菌G試驗或GM試驗檢查。還有37.1%的患者在用藥之間沒有監測血電解質、嚴格糾正電解質紊亂、監測肝腎功能，而說明書規定在應用該藥之前的72 h內以及應用過程中進行相應的實驗室監測。藥療程不適宜的病例有16.13%，指有患者在體溫正常以后就停止使用伏立康唑注射劑進行抗真菌治療，且醫囑沒有口服藥物序貫治療的方案，不符合該類疾病的治療原則。因真菌感染易于復發并產生耐藥性，治療應足量足療程，以免復發。

2.3.4 用藥結果 本次調查中發現有24.2%的患者在使用伏立康唑或者其他抗菌藥物后，沒有實驗室及病原學檢查記錄，微生物的送檢率低于國家規定的80%，少數病例在用藥或者調整用藥方案時會采取一定的療效監測措施，如細菌培養實驗、藥敏實驗、體溫的測定記錄、血常規、腦脊液常規等。

2.3.5 管理指標 調查中還發現，在特殊級抗菌藥物的管理中仍然存在疏漏之處，有25.8%病例的不符合應有流程，沒有相應的會診記錄，或有主治醫師通過特殊級藥品管理軟件存在的操作漏洞開具了長期醫囑。19.4%的病例沒有在病程記錄中充分用藥理由、記錄療效、出現的不良反應及處理，及為何進行藥品更換等。

3 討論

本文采用以伏立康唑的藥品說明書和有關抗真菌治療診療指南為基礎，建立了本機構臨床應用伏立康唑的標準。因我國只有伏立康唑藥品說明書和臨床抗真菌診療指南，沒有權威具體的伏立康唑的應用標準。本研究通過文獻分析和專家討論方法建立了伏立康唑DUE標準，筆者從臨床藥師的角度上自行提出標準的基礎，通過與臨床、微生物專家咨詢和討論，對標準進行完善，保證了其權威性同時保證了醫院藥事管理部門進行合理用藥的可操作性;是當前制定藥物利用評價標準的較好方法，同時DUE工作作為臨床藥師開展臨床藥學服務一個良好的工具。本研究通過制定DUE標準對伏立康唑臨床應用的使用情況進行分析評價，發現了臨床用藥過程中存在的不足和管理上的漏洞，對規范醫師用藥行為和促進臨床藥師協助臨床合理用藥具有較好的實踐指導意義［9］。推行DUE工作對促進臨床藥學的發展和促進臨床規范合理用藥具有重要意義。此外由于時間限制，本研究建立的伏立康唑DUE標準還有待醫院藥事管理與藥物治療學委員會定期根據DUE研究結果不斷完善修訂。DUE標準持續性開展DUE工作，尤其需要拓展前瞻性、即時性DUE研究以切實發揮DUE在合理用藥管理中應有的作用。

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