鹽酸多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平治療老年中重度智力障礙血管性癡呆65例療效研究

霍金霞，趙立平，李文鳳

（1.河北省唐山市豐潤區(qū)第二人民醫(yī)院，河北 唐山 064000； 2.河北省唐山市豐潤區(qū)人民醫(yī)院，河北 唐山 064000）

鹽酸多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平治療老年中重度智力障礙血管性癡呆65例療效研究

霍金霞1，趙立平2，李文鳳1

（1.河北省唐山市豐潤區(qū)第二人民醫(yī)院，河北 唐山 064000； 2.河北省唐山市豐潤區(qū)人民醫(yī)院，河北 唐山 064000）

目的 觀察多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平治療腦梗死后老年中重度血管性癡呆（VD）的臨床療效與安全性。方法 選取2013年6月至2015年3月收治的VD患者124例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組65例和對照組59例。兩組均給予常規(guī)對癥治療；對照組口服尼莫地平片，每日3次，每次30 mg；治療組在對照組基礎(chǔ)上加服多奈哌齊片，第1個(gè)月，每日1次，每次5 mg，若無不良反應(yīng)第2～3個(gè)月加量至每日10 mg，療程均為3個(gè)月。治療后，每月進(jìn)行簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)與日常生活活動(dòng)能力評定量表(Barthel指數(shù))評分，記錄服藥期間的藥品不良反應(yīng)。結(jié)果 治療后，兩組患者M(jìn)MSE評分與Barthel指數(shù)評分均逐步升高，治療2個(gè)月后、治療3個(gè)月后治療組MMSE評分、Barthel指數(shù)評分均顯著高于對照組(P＜0.05)；治療3個(gè)月后，治療組顯效率與總有效率均高于對照組(P＞0.05)；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（β2=0.141，P=0.707）。結(jié)論 多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平方案較單獨(dú)使用尼莫地平更能有效提高患者認(rèn)知水平與生活能力，有助于提高臨床療效，聯(lián)合用藥方案具有較高的臨床安全性。

血管性癡呆；多奈哌齊；尼莫地平；簡易精神狀態(tài)檢查評分；Barthel指數(shù)；藥品不良反應(yīng)

血管性癡呆(VD)是指因腦血管疾病導(dǎo)致的缺血-缺氧造成的獲得性智能損害綜合征，是一種慢性進(jìn)行性加重疾病，主要病變部位在大腦的海馬區(qū)和基底核，臨床表現(xiàn)為記憶減退、思維損害、認(rèn)知功能障礙和日常活動(dòng)功能障礙[1]。鈣離子拮抗劑尼莫地平可改善腦部血液灌注，用于治療輕中度VD的療效顯著，且臨床安全性高[2-3]。多奈哌齊為膽堿酯酶抑制劑，能抑制乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解，臨床主要用于治療阿爾茨海默病、帕金森病等認(rèn)知功能損害的老年疾病。Meta分析表明，多奈哌齊在改善VD患者癡呆水平方面優(yōu)于吡拉西坦、血塞通、維生素安慰劑、阿米三嗪等常規(guī) VD治療藥物[4]。近年來，筆者采用多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平治療中重度VD患者，并與單純口服尼莫地平的療效進(jìn)行了比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2014年1月至2015年5月收治的VD患者124例，均符合美國精神病學(xué)會(huì)制訂的第4版《精神疾病與統(tǒng)計(jì)手冊》中VD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞60歲，顱腦MRI或CT檢查證實(shí)皮質(zhì)下多發(fā)梗死灶，簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)評分＜20分；有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神病、帕金森病、癲癇病、腦出血、顱內(nèi)壓增高；既往有消化道潰瘍史；心、肝、腎功能不全；入組前1個(gè)月內(nèi)服用研究藥物；對研究藥物過敏；無法配合檢查。其中男74例，女50例；年齡61～78歲；病程3～14個(gè)月；中度智障78例，重度智障46例；合并高血壓44例，2型糖尿病35例。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組65例和對照組59例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[例(%)]

1.2 治療方法

兩組患者均積極治療合并癥，并給予抗血小板聚集處理。對照組予尼莫地平片(德國拜耳保健有限公司，國藥準(zhǔn)字H20003010，規(guī)格為每片30 mg)，每日3次，每次30 mg，連服3個(gè)月。治療組在對照組基礎(chǔ)上加用多奈哌齊片(衛(wèi)材＜中國＞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050978，規(guī)格為每片5 mg)，每日1次，每次5 mg，睡前服用，連服1個(gè)月，1個(gè)月后若無明顯藥品不良反應(yīng)，增至每日10 mg，連服2個(gè)月。兩組服藥期間每月檢測肝腎功能，并記錄藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]

每月測定MMSE評分與日常生活活動(dòng)能力 (Barthel指數(shù))評分，服藥3個(gè)月后依據(jù)MMSE評分改善狀況判定臨床療效。其中，MMSE評分用于評價(jià)患者智力障礙嚴(yán)重程度，該量表分為時(shí)間向力、地點(diǎn)向力、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、延遲記憶、語言、視空間7個(gè)評價(jià)維度，共30個(gè)問題，評分范圍0～30分。輕度智障：21～26分；中度智障：10～20分；重度智障：0～9分。Barthel指數(shù)評分用于評價(jià)患者日常生活活動(dòng)能力，分為禁食、修飾、床椅轉(zhuǎn)移、進(jìn)出廁所、洗澡、平地行走、上下樓梯、穿衣、大小便控制等10個(gè)評價(jià)項(xiàng)目，總分100分。100分為獨(dú)立，75～95分為輕度依賴，50～70分為中度依賴，25～45分為重度依賴，0～20分為完全依賴。改善程度=(治療后評分-治療前評分)／治療前評分× 100%。顯效：MMSE評分改善程度提高20%以上；有效：MMSE評分提高12%～19%；無效：MMSE評分提高不足12%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。定量數(shù)據(jù)比較采用兩獨(dú)立樣本 t檢驗(yàn)，定性數(shù)據(jù)比較采用 χ2檢驗(yàn)，不滿足 χ2檢驗(yàn)條件的四格表數(shù)據(jù)比較采用fisher精確概率法，單向有序列聯(lián)表數(shù)據(jù)比較采用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2和表3。服藥期間，治療組有5例出現(xiàn)胃腸道不適、3例面部潮紅、2例低血壓癥狀，對照組分別有3，2，2例出現(xiàn)上述癥狀。治療組與對照組總體不良反應(yīng)發(fā)生率分別為12.31%和10.17%，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.141，P=0.707）。

表2 兩組患者M(jìn)MSE評分與Barthel指數(shù)評分比較（±s，分）

表2 兩組患者M(jìn)MSE評分與Barthel指數(shù)評分比較（±s，分）

指標(biāo)MMSE Barthel指數(shù)組別治療組對照組t值P值治療組對照組t值P值治療前14.2±3.9 13.8±3.4 0.610 0.543 43.2±6.1 41.9±5.4 1.259 0.210治療3個(gè)月后24.4±3.6 21.9±3.8 3.751＜0.01 58.1±7.5 54.6±6.3 2.822 0.006治療1個(gè)月后18.5±2.7 18.0±2.9 0.991 0.324 47.8±5.7 46.5±5.0 1.353 0.179治療2個(gè)月后22.2±3.5 20.0±3.1 3.712＜0.01 53.8±6.2 51.2±5.4 2.495 0.014

表3 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

3 討論

腦組織血液供應(yīng)障礙造成的缺血-缺氧是導(dǎo)致腦梗死、VD的直接原因[6]。老年人群是腦梗死與 VD的高發(fā)人群，腦梗死后大量自由基和一氧化氮釋放，引發(fā)的過氧化反應(yīng)可導(dǎo)致神經(jīng)元的遲發(fā)性壞死或凋亡，而大腦的特定部位如皮質(zhì)、丘腦、海馬、基底節(jié)的血管源性損害即可導(dǎo)致不同程度的智力障礙，主要表現(xiàn)為記憶力、計(jì)算力、理解力、執(zhí)行功能的減退及情感障礙等[7]。因此，改善腦部供血、供氧是治療 VD的關(guān)鍵[8]。目前的治療藥物主要有改善腦循環(huán)藥物、膽堿酯酶抑制劑、神經(jīng)生長因子、神經(jīng)元保護(hù)劑等，但缺乏行之有效的特異性治療[9]。

尼莫地平是較常用的腦循環(huán)改善藥物，是目前發(fā)現(xiàn)的脂溶性最高的二氫吡啶類Ca2+拮抗劑，易通過血腦屏障，可選擇性阻斷腦血管平滑肌細(xì)胞膜上的 L型電壓調(diào)節(jié)的Ca2+通道，減少Ca2+內(nèi)流，抑制血管平滑肌細(xì)胞的收縮；并可激發(fā)Na+，K+-ATP酶的活性，促進(jìn)胞漿內(nèi)Ca2+的排出，擴(kuò)張腦血管，減輕腦組織的缺血性損傷[10]；同時(shí)，可抑制血小板和白細(xì)胞聚集，防止后者聚集后釋放5-羥色胺(5-HT)、花生四烯酸等血管活性物質(zhì)引起的血管收縮。小鼠動(dòng)物試驗(yàn)表明，尼莫地平能顯著抑制小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞相關(guān)的神經(jīng)炎性反應(yīng)，減輕再灌注損傷[11]。本研究中，對照組患者口服尼莫地平3個(gè)月后，患者M(jìn)MSE評分與Barthel指數(shù)評分均較服藥前明顯升高，顯示尼莫地平能減輕VD患者缺血性區(qū)域的神經(jīng)元損傷，改善智力障礙，提高日常生活能力。由于尼莫地平具有擴(kuò)血管功效，可引發(fā)面部潮紅、低血壓等不良反應(yīng)，均自行好轉(zhuǎn)，說明尼莫地平治療VD具備較高的臨床療效與用藥安全性。

在分子生物學(xué)層面，VD的發(fā)生與膽堿能神經(jīng)元的缺失關(guān)系密切，乙酰膽堿是迄今發(fā)現(xiàn)的與學(xué)習(xí)、記憶關(guān)系最密切的神經(jīng)遞質(zhì)，腦血流量下降可導(dǎo)致局部乙酰膽堿水平下降，進(jìn)而影響人的學(xué)習(xí)與記憶功能[12]。鹽酸多奈哌齊為膽堿酯酶抑制劑，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有高度選擇性，能可逆性地抑制膽堿酯酶引起的乙酰膽堿水解，且其抑制膽堿酯酶的持續(xù)時(shí)間長且無外周作用，因此能增加受體部位乙酰膽堿的含量，增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)的功能，改善患者的認(rèn)知能力[13]。小鼠動(dòng)物試驗(yàn)表明[14]，半胱氨酸蛋白酶 3 (caspase-3)是缺血缺氧性神經(jīng)元凋亡機(jī)制下游最重要的凋亡執(zhí)行蛋白酶，而多奈哌齊能降低VD小鼠海馬caspase-3表達(dá)而改善學(xué)習(xí)、記憶功能。臨床研究報(bào)道，多奈哌齊能有效改善皮質(zhì)下缺血性VD患者的認(rèn)知功能和日常生活能力[15]。

綜上所述，多奈哌齊與尼莫地平可通過不同作用機(jī)制改善VD患者的智能狀態(tài)與生活能力，較尼莫地平單用具有更好的臨床療效，且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，有較高的臨床安全性。

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R969.4；R971+.92

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1006-4931(2015)23-0065-03

2015-08-13)