腎虛-痰瘀-釀毒-病絡—中醫對老年性癡呆早期發病病機認識*

張占軍，王永炎

(1．北京師范大學認知神經科學與學習國家重點實驗室，北京 100875;2．北京師范大學老年腦健康研究中心，北京 100875;3．中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700)

腎虛-痰瘀-釀毒-病絡—中醫對老年性癡呆早期發病病機認識*

張占軍1，2，王永炎2，3△

(1．北京師范大學認知神經科學與學習國家重點實驗室，北京 100875;2．北京師范大學老年腦健康研究中心，北京 100875;3．中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700)

老年性癡呆是一種與年齡密切相關的神經退行性“失連接”疾病，屬于中醫“健忘”、“文癡”、“呆證”等范疇。目前早期老年性癡呆的發病機制尚不明確，缺少系統的論述和總結。故通過總結中醫文獻、臨床研究、實驗研究等方面，在前人研究基礎上提出了“腎虛-痰瘀-釀毒-病絡”為老年性癡呆早期的核心病機，補腎化濁、解毒通絡是老年癡呆早期治法的關鍵環節，為進一步深入研究老年性癡呆早期的中醫證候演變規律，中醫藥的早期治療和防控提供理論參考。

早期老年性癡呆;腎虛;痰瘀;釀毒;病絡;失連接

老年性癡呆又名阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)，是一種與年齡密切相關的神經退行性“失連接”疾病，屬于中醫“呆癡”、“文癡”、“癡呆”、“愚癡”、“神呆”等范疇，其發病機制尚不明確，已經成為65歲及以上人群的第五位致死原因［1］。按照疾病發展進程，通常情況下AD患者從正常腦功能到癡呆形成大致可分為癥狀前階段、臨床前階段、輕度癡呆、中度癡呆和重度癡呆5個階段。本課題組提出AD是一個“漸進的、三維的、由腦能量代謝障礙啟動的、由功能性改變緩慢演變為器質性改變的、存在物質流、能量流和信息流障礙并相互影響的慢性神經退行性疾病”［2］。AD中后期，患者由于腦實質已經發生改變，治療難以逆轉。如能在AD器質性失連接改變之前的階段進行早期干預，則有助于減緩或逆轉癡呆的腦功能損害，故AD的早期(主要包括癥狀前階段和臨床前階段)為最佳干預治療時段。因此，我們在前人經驗及課題組研究結果的基礎上，對AD早期病機進行了深入探討和總結，提出腎虛-痰瘀-釀毒-病絡的病機演變理論。

1 老年性癡呆早期發病及病理演變規律

已知年齡是 AD發病的基礎，載脂蛋白 ε4 (APOE ε4)等位基因是目前最為公認的AD患病危險基因，攜帶該基因者不僅增加AD的患病率，還顯著提前發病年齡［3］;糖尿病、高血壓病、高脂血癥、動脈粥樣硬化和其他心腦血管病等老年疾病是導致AD高發的基礎性疾病，而Aβ沉積、神經纖維纏結和神經元突觸的缺失是AD的核心病理［4］。基于上述改變所導致的腦網絡失連接是病變的關鍵和核心。老齡后血管順應性下降，ApoE ε4等導致血脂代謝和葡萄糖代謝紊亂，會進一步損傷腦血管內皮細胞，使血管內壁動脈粥樣硬化斑塊進一步加劇，腦血管運載功能下降，導致腦神經細胞物質和能量代謝障礙，神經細胞因缺血缺氧導致氧化損傷，神經膠質細胞因能量供應不足導致微炎癥損傷，神經遞質因物質供應不足導致合成、釋放等不足，進而神經元突觸功能下降甚至缺失，各種因素互為因果、相互影響，超出機體自穩和自我調節能力，最終導致腦網絡功能異常，甚至腦網絡結構發生改變，形成輕度認知功能障礙(Mild cognitive impairment，MCI)，進而導致早期癡呆［5-6］。

我們前期研究發現，早期癡呆患者在工作記憶任務負荷下額葉和顳葉的脫氧血紅蛋白變化異常［7］。采用彌散張量成像(Duffusion tensor imaging，DTI)技術發現，多領域早期癡呆患者全腦白質網絡拓撲結構受損［8］，最顯著的差異出現在額葉和顳葉，患者胼胝體以及右側內囊的白質連接性損傷與認知損傷相關聯［9］。經過情景記憶的認知任務提高大腦的工作負荷后，早期癡呆患者與記憶相關的默認網絡等后部腦區之間的連接出現了明顯的下降［10］，不同亞型MCI患者在腦的關鍵區域，出現腦萎縮與腦區的異常激活［11］。

研究表明，2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)影響多個領域認知功能，是癡呆的獨立危險因素，大大提高了AD發生的危險性。我們關于糖尿病的系列研究發現，T2DM是MCI的重要風險因素，T2DM并發MCI在社區老年人中高達21%［12］。而且在自發性腦活動研究中發現，T2DM并發MCI患者的額葉、顳葉、海馬、楔前葉等AD相關腦區的ALFF低頻振幅異常改變［13］。T2DM對于大腦的影響可能發生在認知障礙之前，隨后對非 MCI的T2DM患者研究也證實了這一假說，不僅發現非MCI的T2DM患者腦白質廣泛受損［14］，而且這類患者大腦活動工作記憶模式發生了改變［15］。

我們對老年APOE ε4攜帶者和非攜帶者進行了10項認知功能評估以及生化指標檢測、靜息態功能磁共振成像掃描和彌散張量成像掃描。研究發現，盡管APOE ε4攜帶者與非攜帶者在各領域認知功能、各項血脂指標方面比較差異無統計學意義，但APOE ε4攜帶者的白質網絡連接效率出現了廣泛下降，而功能網絡效率下降主要集中在內側顳葉區域。由此可見，APOE ε4對于腦內灰質和白質損傷的模式和路徑，可能存在程度不同和機制各異的病理機制，但無論是在功能網絡還是白質結構網絡，APOE ε4攜帶者旁海馬區域的連接效率均減低，進而影響APOE ε4攜帶者的記憶功能和脂代謝功能［16］。與此同時還發現，APOE基因啟動子rs405509 TT基因攜帶者會隨著年齡的增加使左側海馬的體積變薄，加速認知功能的下降［17］。由此可見，遺傳和年齡是AD病變的高危因素，葡萄糖代謝紊亂是AD的重要病變基礎，腦供養供能不足、氧化和微炎癥損傷，最終導致微環境紊亂-腦失連接，腦網絡整體傳輸效率障礙(圖1)。

圖1 老年性癡呆早期發病及病理演變

2 腎虛-痰瘀-釀毒-病絡是老年癡呆早期的核心病機演變

腎精虧虛衰是AD早期發生的前提條件。腎為水火之宅，內寓元陰元陽，是人體一身陰陽之根本，“五臟六腑之陰氣，非此不能滋;五臟六腑之陽氣，非此不能發”(《景岳全書》)。腎中陰陽充足，五臟六腑得以充養才能各司其職，發揮各自的生理功能。腎藏精，精生髓充腦，腦為元神之腑，神有所主則耳聰目明、思維敏捷。若腎臟虛衰、五臟六腑功能失調，則氣血津液生化受阻，腦髓充養乏源，繼而導致腦神無以充養、智力減退。現代多項研究顯示，高危基因攜帶可能與先天腎精虧虛有著重要的聯系［18］。

年齡是AD發病的基礎，75歲是其發病的關鍵界線。隨著年齡的增加，“年老腎精虛衰，髓源虧乏，使髓海不充，則神明不清而成呆病矣”(《內經精義》);腎精虧虛，充腦乏源，故“高年無記性者，腦髓漸空”(《醫林改錯》)，表明人至老年，五臟六腑之功能逐漸減退，導致陰陽氣血俱虛，陰氣自半，肝腎陰虛，或腎中精氣虛衰，不能生髓乏源，髓海空虛則會引起髓減腦消、神機失用而成癡呆。

痰瘀是引起AD的病理因素。人至年老，腎精虧虛，元陽無根，溫煦蒸騰無力，無以溫脾，脾不散精，清濁不分，清者聚集成痰，濁者匯聚變脂(濁)，“意舍不清，神官不職，使人健忘”(《濟生方·健忘論治》);痰瘀不分，相互膠結，“積于胸中，盤踞于心外，神明不清而成呆病”(《辨證錄》)，痰積即久，蒙蔽神明，可致“痰氣最盛，呆氣最深”(《石室秘錄》);痰瘀阻于絡道，絡脈不暢，血運無力，阻于心脈，則“凡心有瘀血，亦令健忘”(《景岳全書》)，阻于元神，則“血在上，則濁蔽而不明矣”(《血證論》);腎精虛衰，滋養乏力，元陰難藏，陰不制陽，虛陽浮越，則見“肝氣最急，郁則不能急矣，于是腎氣來滋，至肝則止;心氣來降，至肝則回。以致心腎兩相間隔，致有遺忘也”(清·陳士鐸)。

病絡是AD的關鍵病機。隨著病程的進展，痰瘀互阻，邪氣蘊結(《金匱要略心典》“毒者，邪氣蘊結不解之謂”)，釀濁化毒，毒邪積于腦，形成特異性病理產物，流于腦竅、腦絡失養，導致腦絡受損，形成病絡之證，神機受傷則見學習記憶功能和認知功能障礙。由此可知，早期癡呆病機發展的基礎是腎虛，痰濕和濁毒是導致病機演變的關鍵，病絡是早期癡呆的病機核心(圖2)。

圖2 老年性癡呆早期病機演變規律

3 補腎化瘀、解毒通絡是老年癡呆早期的治療關鍵

中醫理論認為“五臟之傷，窮必及腎”，是基于未病先防的思想，表明了補腎固本在治療五臟疾病方面的重要性。與之相反，腎臟損傷也必然會累及其他臟腑。早在20世紀80年代，課題組就提出“毒邪”和“絡病”可以作為AD等疾病深入研究的切入點，認為“毒損腦絡”是AD發生發展的核心病機［19］，并指出解毒通絡法是AD的治療關鍵。本課題組前期在“毒損腦絡”理論指導下，應用解毒通絡法干預MCI患者，結果發現藥物作用靶區正是疾病最為易感的后扣帶回、楔前葉等區域，解毒通絡方可通過調節大腦后扣帶回(PCC)區域的負激活而發揮整體調節作用的神經機制［20］。在AD動物模型方面，通過能量代謝-認知行為-組織病理-基因表達等多個層面，驗證中藥治療AD模型大鼠的療效，發現解毒通絡方可顯著減輕AD大鼠的認知障礙，提高AD大鼠的腦葡糖糖代謝水平，顯著影響了19個基因的表達，其中近60%的基因與神經保護和神經發生有關［21］。

綜上所述，AD早期的發病機制主要由腎精虛衰引起，進而導致脾不散精，清濁不分，痰瘀互阻;或陰虛陽亢，心腎不交，心脈瘀阻，致使痰瘀釀毒、毒損腦絡而成病絡，使神機失用，日久發為呆病。針對以上AD早期“腎虛-痰瘀-釀毒-病絡”的病機演變過程，中醫臨床防治AD應以填補腎精、充養腦髓治其本，以化痰清濁、活血化瘀、解毒通絡治其標，以使腎精充足，腦髓充盈，神機復用。同時，應注意補虛切忌滋膩太過，以免損傷脾胃，釀生痰瘀，化生瘀血。

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R228

A

1006-3250(2015)03-0244-03

2014-12-10

國家自然科學基金重點項目(81430100);國家自然科學基金面上項目(81274001，81173460，30873458);國家科技重大專項(重大新藥創制)(2013ZX09103002-002)

張占軍(1972-)，男，教授，醫學博士，博士研究生導師，從事輕度認知障礙和老年性癡呆的理論及臨床研究。

△通訊作者:王永炎(1938-)，男，教授，主任醫師，博士研究生導師，中央文史館館員，中國工程院院士，從事中醫藥防治老年癡呆、中風病的臨床與基礎研究，E-mail:zhjtcm@163．com。