不同重復經顱磁刺激模式對慢性精神分裂癥陰性癥狀的療效及安全性*

徐 清 張玉琦 程灶火

中國.南京醫科大學附屬無錫精神衛生中心(江蘇無錫) 214151 △通訊作者 E-mail:4510777@qq.com

精神分裂癥多在青壯年期發病，多數患者表現為間歇性發病或遷延不愈病程，其中很多患者發展為慢性精神分裂癥，主要以陰性癥狀為主，如情感淡漠、意志缺乏、社交興趣減退、行為懶散、退縮，抗精神病藥治療陰性癥狀的療效欠佳［1］，導致患者社會功能減退，給家庭及社會帶來沉重的負擔。

重復經顱磁刺激(rTMS)是一種新興的無創性技術，目前已用于治療多種精神疾病，如抑郁癥［2］、強迫癥［3］、精神分裂癥幻聽癥狀［4］，也有研究嘗試改善精神分裂癥患者陰性癥狀，但治療參數及刺激部位不一，所得的結果也不一致［5-6］。神經影像學研究提示，精神分裂癥患者的陰性癥狀與左側前額葉皮質區(Dorsolateral prefrontal codex，DLPFC)活性呈負相關，高頻(＞1Hz)能增強皮層興奮性。有研究發現，刺激左側DLPFC 可改善精神分裂癥的陰性癥狀，但采用的頻率較高，達10Hz～20Hz［5］，刺激頻率越高發生的不良事件可能性就越高，如誘發癲癇發作。Hajak 等［7］采用10Hz 頻率刺激精神分裂癥患者左側DLPFC，發現治療后患者的陽性癥狀加重。目前國內外采用5Hz 頻率改善精神分裂癥陰性癥狀鮮有報道。故本研究探討5Hz、10Hz 頻率rTMS模式對慢性精神分裂癥陰性癥狀的影響，探討其療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 對象

2014年2－12月在無錫市精神衛生中心住院的慢性精神分裂癥患者。入組標準:①符合美國精神疾病診斷與統計手冊第四版(DSM－IV)精神分裂癥的診斷標準;②年齡18～65 周歲，性別不限;③病程至少持續2年;④近1月病情及用藥相對穩定;⑤陽性與陰性癥狀量表(PANSS)的陽性癥狀因子總分＜24 分，陰性癥狀因子總分≥20 分，其中N1～N7中至少有一項≥4 分(代表中度或重度)或者陰性癥狀評定量表(SANS)≥35 分［8］;⑥受試者或監護人簽署知情同意書。排除標準:①體內有金屬物品的;②做過導管支架介入手術者、耳蝸植入物者;③合并其他嚴重精神疾病;④一月內有腦卒中者;⑤有腦外傷史、有癲癇史;⑥患有嚴重或不穩定的軀體疾病;⑦入組前1 個月內進行過改良電抽搐治療;⑧試驗開始前30 天內酗酒或者試驗前6 個月內存在酒精或藥物依賴者。本研究通過無錫市精神衛生中心倫理委員會審查批準。

本研究共收集符合入組標準的慢性精神分裂癥患者90例，所有患者按隨機數字法分為5Hz組、10Hz組、偽刺激組。①5Hz組，男16例，女14例;平均年齡(44.41±6.22)歲;平均病程(11.82±3.63)年;藥物治療劑量(折合氯丙嗪等價劑量)平均(275.54±15.62)mg/d;②10Hz組，男15例，女15例;平均年齡(46.81±6.67)歲;平均病程(11.62±3.71)年;藥物治療劑量(折合氯丙嗪等價劑量)平均(277.52±14.15)mg/d;③偽刺激組，男17例，女13例;平均年齡(44.70±6.43)歲;平均病程(12.82±3.48)年;藥物治療劑量(折合氯丙嗪等價劑量)平均(275.19±15.50)mg/d。3組患者性別、年齡、平均病程、藥物治療劑量比較差異無統計學意義(P 均＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 3組患者使用原有抗精神病藥物種類和劑量不變，采用丹麥Tonica Elektvonik A/S公司生產的MagPro R30 型經顱磁刺激器，線圈為蝶形線圈MCF－B65，線圈表面產生1.2T 的磁場。治療環境以安靜、舒適為宜。患者靜仰臥于床上，全身放松，頭部保持不動，治療前去除患者身上的眼鏡、手表、信用卡、手機、戒指、硬幣等金屬物品。開機檢測運動閾值。線圈正面放在左側DLPFC 部位并與治療部位頭皮相切。每天1 次，每周5 次，共2 周，刺激強度為80%運動閾值(MT)。5Hz組刺激頻率為5Hz，每個序列連續刺激50 次，每個序列刺激時間9.8 秒，使用50 個治療序列，序列間隔10.4 秒，每次治療共計2500 次刺激;10Hz組刺激頻率為10Hz，每個序列連續刺激50 次，每個序列刺激時間4.9 秒，使用50 個治療序列，序列間隔10 秒，每次治療共計2500 次刺激;偽刺激組采用假刺激，即反轉刺激磁頭，與頭皮成180 度，其他參數的設置方法和10Hz組一致。

1.2.2 量表評定 采用PANSS 量表和SANS 量表評定療效，由不參加治療且有經驗的1名主治醫師在治療前1 天、治療后當天或第2 天各評定1 次。PANSS 總分包括陽性因子分、陰性因子分和一般精神病理因子分，每個條目均從無癥狀到極嚴重，按1～7 級評分。SANS 量表共24 項，每項按0～5 級評分。

1.2.3 安全性評估 入組患者治療前后分別檢查血常規、肝腎功能、心電圖、腦電圖各1 次。每次治療前及治療結束時測心率、血壓。

1.3 統計處理

2 結 果

2.1 3組rTMS 治療前后PANSS、SANS 量表評分比較

3組治療前，PANSS 總分及各因子分、SANS 評分差異無統計學意義(F = 0.26～1.61，P 均＞0.05)。3組治療后比較，陽性因子分、一般精神病理因子分差異無統計學意義(F =0.33，1.56;P 均＞0.05);3組PANSS 總分、陰性因子分、SANS 評分差異有統計學意義(F=22.99，39.73，31.90;P 均＜0.05)，3組兩兩比較后，5Hz組與偽刺激組PANSS總分、陰性因子分、SANS 評分差異無統計學意義(q=-0.63，0.10，-0.27;P 均＞0.05)，10Hz組較偽刺激組PANSS 總分、陰性因子分、SANS 評分低，差異有統計學意義(q =-5.60，-5.70，-7.67;P 均＜0.05);10Hz組較5Hz組PANSS 總分、陰性因子分、SANS評分低，差異有統計學意義(q =-4.97，-5.80，-7.40;P 均＜0.05)。與治療前比較，5Hz組和偽刺激組PANSS 總分及各因子分、SANS 評分差異無統計學意義(P 均＜0.05);10Hz組PANSS 總分、陰性因子分、SANS 評分低降低，差異有統計學意義(t =-5.45，-7.03，-7.23;P 均＜0.05)，陽性因子分、一般精神病理因子分差異無統計學意義(t =0.79，-1.55;P 均＞0.05)，見表1。

表1 3組rTMS 治療前后PANSS、SANS 量表評分比較(±s)

表1 3組rTMS 治療前后PANSS、SANS 量表評分比較(±s)

注:與治療前比較* P ＜0.05

項 目 偽刺激組(n=30)5Hz組(n=30)10Hz組(n=30)治療后PANSS 總分 68.57±4.06 69.03±3.56 68.97±4.24 68.40±3.52 68.23±3.39 63.43±3.43治療前 治療后治療前 治療后治療前*陽性因子分 15.10±1.32 14.87±1.48 14.63±1.45 14.70±1.02 15.23±1.31 14.97±1.33陰性因子分 25.20±2.67 25.93±2.52 26.03±3.15 26.03±3.09 25.33±2.60 20.23±3.01*一般精神病理因子分 23.90±1.81 24.03±2.00 23.80±1.94 23.25±1.83 23.27±1.84 24.03±1.97 SANS 總分 44.13±3.80 43.33±4.01 42.90±4.17 43.07±4.29 43.00±3.45 35.67±4.90*

2.2 安全性分析

在治療過程中，3組腦電圖較治療前無明顯變化，未發現明顯棘波、慢波等，未有癲癇發作發生，偶有短期一過性頭部不適(10Hz組1例，5Hz組2例，偽刺激組1例)外，未見有其他不適反應。3組每次治療前后血壓、心率均無明顯異常。這些不良反應的發生率3組間比較無統計學差異。不良反應均為輕度，所有患者均能耐受并完成治療。

3 討 論

rTMS 是在經顱磁刺激(TMS)基礎上發展起來的新的神經電生理治療技術。將rTMS 作用于特定的大腦皮層區域，能改善局部腦血流，進而改善腦代謝。有研究［9-10］顯示TMS 能夠調節大腦的多種生化遞質、酶的代謝及遞質受體結合力等，如多巴胺、多巴胺受體、5－羥色胺(5－HT)及γ－氨基丁酸(γ－GABA)。Zangen 等［11］發現，TMS 可以增加大鼠額葉區多巴胺和谷氨酸的釋放，但不會影響乙酰膽堿的釋放。目前認為大腦前額葉區的多巴胺代謝功能低下與精神分裂癥患者的陰性癥狀有關。rTMS還可以改變個體大腦的興奮/抑制性遞質水平，例如能直接調節GABA 類神經元相關運動中樞的興奮性［9］。當個體谷氨酸濃度含量很低時，短期和長期rTMS 都可以明顯增加谷氨酸的濃度［12］。這些研究就在一定程度上解釋了為什么rTMS 能改善精神分裂癥患者陰性癥狀。

目前研究發現，10Hz rTMS、20Hz rTMS、θ 短陣快速脈沖模式能改善精神分裂癥患者陰性癥狀［5］，但刺激頻率越高，刺激間隔時間越短，刺激串數越多，甚至有些研究嘗試雙側刺激，安全性就越差。也有研究發現，20Hz rTMS 模式未能改善精神分裂癥患者陰性癥狀［6］，故使用rTMS 治療精神分裂癥患者陰性癥狀并不是頻率越高就一定能取得療效，故我們嘗試采用5Hz 頻率rTMS 改善精神分裂癥的陰性癥狀，在本研究中未能發現5Hz rTMS組對慢性精神分裂癥患者陰性癥狀有明顯改善作用，可能與本次研究對象為慢性精神分裂癥患者，病程較長，以及本研究僅對患者進行了10 次治療，而趙素華等［5］進行了20 次治療有關。10Hz rTMS組治療精神分裂癥患者陰性癥狀效果顯著，與鄭麗娜等［6］研究一致，且在陰性癥狀改善的同時，并未加重患者的陽性癥狀。

在本研究中，3組患者治療后腦電圖較治療前無明顯變化，均未有癲癇發生，一過性頭部不適可能與頭皮肌肉緊張性收縮有關，持續時間不長，對患者心率、血壓等無明顯影響，說明rTMS 作為一種無創、無痛的治療手段，有較好的安全性。

綜上所述，10Hz rTMS 模式能改善慢性精神分裂癥患者陰性癥狀，有較好的安全性，但刺激強度、刺激序列數、每個序列刺激時間、序列間隔時間、總刺激數還需要進一步摸索。本研究樣本量小，時間較短，未作隨訪，故遠期療效不確定，還需作進一步深入研究。

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