晚發型抑郁癥伴輕度認知損害患者腦白質膽堿能通路的對照研究

潘園園 劉 羽 孫 劍△ 李 寧

①中國.江蘇大學臨床醫學院(江蘇鎮江) 212013 ②解放軍102 醫院精神二科 △通訊作者 E-mail:pizza4771@aliyun.com

晚發型抑郁癥(Late－onset depression，LOD)是老年期抑郁癥的一個特殊亞型，指首次起病于60 歲以后的原發性抑郁癥，以區別于早發型老年期抑郁癥。除臨床有較多激越、軀體性焦慮表現外，LOD的一個最顯著特點常伴有認知功能的損害，即使在臨床癥狀緩解期也是如此［1-2］。嚴重者可出現輕度認知功能損害(Mild cognitive impairment，MCI)。MCI 是一種介于正常衰老與輕度癡呆之間的認知功能缺損狀態，以獲得性認知功能障礙、但不伴有顯著的日常生活能力下降為特點。MCI 是正常認知水平向阿爾茨海默病(AD)轉化的臨床過渡狀態。MCI患者是AD 的高危人群［3］，美國神經病學研究所報道每年有6%～25%MCI 患者轉變為AD，而正常老年人每年僅1%～2%發展為AD。

前期我們對LOD 患者腦白質膽堿能神經通路的神經影像學改變，進行了比較觀察［4］。初步結果發現，與性別、年齡匹配的健康老年人相比，LOD 患者存在腦白質膽堿能通路受損，其程度與LOD 患者整體的認知功能改變有一定的相關性。但作為探索性研究并受限于樣本量，該項研究并未對LOD 患者腦白質膽堿能神經通路改變、按其認知水平作進一步的分層分析。為進一步了解腦白質膽堿能神經通路與LOD 患者認知損害、特別是在LOD 患者伴有的MCI 發病機制中的作用，進行了本項研究，旨在通過對伴有/不伴有MCI 的抑郁癥患者腦白質膽堿能神經通路半定量評價結果的對照、比較，并分析其與伴有MCI 的LOD 患者不同認知領域受損的關系，以進一步推進相關研究。

1 對象與方法

1.1 對象

來自本院2012年9月－2014年9月門診或住院的抑郁癥患者。均符合:①根據中國精神障礙分類及診斷標準第3 版診斷標準診斷為抑郁癥;②年齡60～75 歲，首次抑郁發作時年齡≥60 歲;③24 項漢密爾頓抑郁量表(HAMD－24)得分≥20 分;③近2 周內未使用過抗抑郁藥治療、電抽搐治療;④配合檢查、非文盲(受教育程度＞1年);⑤Hachinski 缺血指數(HIS)＜4 分。排除:①神經系統疾病，如帕金森病、腦卒中、感染性或退行性腦病、腦腫瘤等;②嚴重內科疾病，如心肺功能不全、甲狀腺功能低下、嚴重糖尿病等;③有酒依賴及其它精神活性物質濫用病史;④使用可能影響認知功能的藥物，如抗膽堿能藥物、膽堿脂酶抑制劑等。

所有入組患者，根據是否伴有MCI 分為研究組(LOD 伴MCI)、對照組(LOD 不伴MCI)。MCI 根據Petersen 等提出的診斷標準［5］:①有記憶障礙的主訴，至少3月，由患者本人、家屬或知情人提供;②有記憶減退的客觀檢查證據，表現為聽覺詞語記憶測驗(Auditory verbal memory test，AVMT)的延遲回憶成績低于年齡、文化相匹配的常模1.5 個標準差［6］;③一般認知功能正常，簡易精神狀態量表(Mini mental state examination，MMSE)小學≥20 分、初中及以上≥24 分［7］;④日常生活能力保留;日常生活活動量表(Activities of daily living，ADL)≤26 分［8］;⑤沒有足夠的認知障礙診斷為癡呆，臨床癡呆評定量表(Clinical dementia rating，CDR)為0 分或0.5分。

共入組50例，研究組、對照組各25例。研究組男性10例、女性15例;平均(64.9±3.7)歲;平均首次起病年齡(62.3±2.0)歲;HAMD－24 評分(27.8±5.5)分;總病程(9.5±4.8)月;受教育年限(8.4±2.9)年。對照組男性12例、女性13例;平均(64.0±3.3)歲;平均首次起病年齡(63.0±2.4)歲;HAMD－24 評分(26.8±5.9)分;總病程(7.5±4.0)月;受教育年限(8.8±3.6)年。經檢驗，2組以上各項無顯著差異(P 均＞0.05)。本研究經解放軍第102 醫院醫學倫理委員會批準，并獲受試者本人及家屬同時簽署的知情同意書。

1.2 方法

本研究為橫斷面研究設計。

1.2.1 膽堿能通路高信號評分(Cholinergic pathways hyperintensities scale，CHIPS) 對照文獻［4，9］進行。MRI(3.0T)常規掃描(T1、T2 序列)基礎上，行FLAIR 序列掃描。CHIPS 評分方法為:左右半球分別計分，分別取外囊下部、外囊上部、放射冠和半卵圓中心4 個層面進行評分，0 分為無病變，1 分為病變面積小于該區域面積的50%，2 分為病變面積大于等于該區域面積的50%。其中外囊下部層面分為前部和后部，得分各按乘以權重計入總分;外囊上部層面分為扣帶回、前部和后部，扣帶回計權重為4，后二者加權計為3;放射冠層面分為前部、后部和扣帶回，前二者計加權為2，扣帶回計加權為1;半卵圓中心分為前部、后部，分別計加權1 計入總分。各部位加權后得分求和得到CHIPS 評分總分。

1.2.2 認知功能評估 與MMSE 相比，蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)對MCI 的敏感性顯著較高［10］，是評估輕度認知功能損害較新量表，評估的認知方面較全，包括視空間與執行功能(5 分)、命名(3 分)、延遲記憶(5 分)、注意及工作記憶(6 分)、語言(3 分)、抽象思維(2分)、定向(6 分)共7 個認知方面，總分共30 分，計算總分時，受教育年限≤12年者加1 分以校正受教育程度偏倚［11］。本研究采用的是MoCA 北京版;所有受試者統一由1名高年資心理測定人員負責進行檢查，具體操作按該版本使用手冊嚴格執行。

1.2.3 其它量表評定 AVMT、MMSE 由1名高年資心理測定人員負責進行，ADL 等量表評定由1名精神科主治醫生負責進行。

1.3 統計處理

所有數據錄入微機后，采用SPSS 16.0 軟件進行分析。計量、計數資料的組間比較，分別采用t 檢驗、χ2檢驗;相關性分析采用簡單相關系數法。

2 結 果

2.1 兩組MoCA 評分和CHIPS 評分的比較

研究組MoCA 總分、視空間與執行功能、延遲記憶、注意及工作記憶得分，均顯著低于對照組，差異有統計學意義，研究組CHIPS 評分顯著高于對照組，差異有統計學意義，見表1。

表1 研究組與對照組MoCA、CHIPS 評分結果的比較(±s，n=25)

表1 研究組與對照組MoCA、CHIPS 評分結果的比較(±s，n=25)

注:* P ＜0.05

CHIPS項 目MoCA總分視空間與執行功能 命名 延遲記憶 語 言 注意及工作記憶 抽象思維 定向評分研究組 24.61±6.81* 3.73±1.63 2.70±1.35 3.28±2.12* 2.52±0.85 4.80±1.65* 1.42±0.91 5.82±1.76 19.5±4.20*對照組 28.79±5.45 4.67±1.45 2.84±1.15 4.41±1.70 2.89±0.65 5.78±1.40 1.90±0.90 5.98±1.38 17.3±3.30 t 2.398 2.177 0.3947 2.091 1.728 2.253 1.876 0.352 2.097 P 0.028 0.034 0.778 0.041 0.135 0.030 0.110 0.839 0.042

2.2 相關性分析

相關分析顯示，研究組CHIPS 評分與MoCA 總分、視空間與執行功能、延遲記憶得分顯著負相關(r=-0.434，-0.398，-0.483;P=0.030，0.046，0.015);與視空間與執行功能、命名、語言、抽象思維、定向的相關性不顯著(r =-0.347，-0.199，-0.277，-0.285;P＞0.05)。

3 討 論

越來越多的研究觀察到，LOD 與認知功能損害關系密切。橫斷面研究發現，LOD 患者的認知功能顯著年齡、性別等匹配的同齡非抑郁老年人［12］;LOD 患者認知功能的受損，甚至在抑郁癥狀緩解期也同樣顯著。前瞻性研究則進一步證實了上述觀點，發現LOD 比早發抑郁患者出現MCI 或AD 的比例顯著要高;故目前LOD 被認為是癡呆的危險因素之一［13］。本研究通過神經心理學測定發現，LOD 伴MCI 患者不僅有整體認知功能的下降及延遲記憶的受損，視空間與執行功能、注意及工作記憶水平也顯著較對照組為低。既往也有大量研究發現，LOD 伴MCI 患者認知損害涉及各認知功能領域，除突出表現為回溯記憶障礙外［13］，累及注意及視空間能力、執行功能甚為常見［14-15］，本研究結果與此一致。

目前對LOD 患者出現MCI 甚至最后進展為癡呆的原因，尚存在不同的觀點。其Alexopoulos 等提出的血管性抑郁假說得到了不少研究的支持。Alexopoulos 等認為，單獨血管損傷或者持續性的小血管損傷積累，可造成前額葉系統的功能障礙，并引起患者相應情緒、認知能力的受損。大量影像學研究結果發現，LOD 患者存在腦部結構的器質性微病變，與血管性癡呆的前驅期改變相似［16］，支持Alexopoulos 等的觀點。在血管性抑郁假說的啟發下，近年有不少研究關注到腦白質病變與LOD 的關系。如眾所知，腦白質主要由細而長的深穿支動脈供血，其分支垂直且短，而側腦室旁的白質又處于動脈分界區，故當局部或全身血流量異常改變時，這些部位更易于受損，出現深穿支小動脈硬化或閉塞，從而最后形成腦白質疏松，在MRI 檢查中則表現為腦白質高信號(White matter hyperintensities，WMHs)，并成為癡呆發生的基本病理機制之一，國外在大樣本研究中證實，WMHs 與認知功能損害關系密切［13］。

CHIPS 評分是WMHs 的半估定量方法之一，較之總體腦白質高信號Schelten、Blennow、Fazeka 評分等，與認知功能有更為密切的關系［17］，這是因為CHIPS 評分主要是針對腦白質膽堿通路WMHs，腦白質膽堿能通路則是公認的、與認知功能關系最為密切的神經環路之一，也是目前解釋認知障礙最為重要的神經病理學基礎［18］。本研究以此為工具，對LOD 患者發生MCI 的成因進行探討。本研究結果顯示，與對照組相比，存在MCI 的LOD 患者CHIPS評分顯著性增高，提示腦白質膽堿能通路的受損，或是LOD 患者認知嚴重受損、發生MCI 的可能原因之一。在此基礎上，我們進一步對CHIPS 評分與Mo-CA 總分、各認知領域得分的相關性進行了分析，結果提示，腦白質膽堿能通路受損越重者，其整體認知功能下降水平越為顯著，特別是與視空間與執行功能、延遲記憶的受損。執行功能損害是LOD 患者最為常見的認知損害［19］，視空間能力受損則在抑郁癥狀改善后的LOD 患者中也較有發現［20］。有在帕金森患者的研究中發現，尾狀核頭部至額葉背外膽堿能投射通路，與患者伴有MCI 時的出現執行功能異常有關［21］，抗膽堿能藥物可進一步加重這一損害過程，且與所服藥物的劑量和時間呈正相關［22］;側腦室周圍的膽堿能通路，或涉及空間視覺的形成機制［23］;而基底核發出的通往皮質和杏仁核的Meynert 膽堿能通路與記憶的關系，已得到較為廣泛的認同，上述研究結論，從不同方面支持本研究結果。

綜上所述，本研究結果提示，腦白質膽堿能通路受損可能與LOD 患者伴有的MCI 有關，特別是與其視空間執行能力、記憶及延遲記憶的受損關系更為密切。由于MCI 被認為是早期干預LOD 患者的癡呆進程最佳時間窗［24］，而包括膽堿能通路在內的WMHs，是MCI 向癡呆轉化的一個重要預測指標［25］，因此針對血管性因素加強干預力度，均有助于延緩LOD 患者認知功能的進一步惡化。

［1］Sexton C E，McDermott L，Kalu U G，et al.Exploring the pattern and neural correlates of neuropsychological impairment in late－ life depression［J］.Psychol Med，2012，42(6):1195-1202

［2］李俊福，于艷萍.青年期和老年期抑郁癥患者抑郁自評量表的對照研究［J］.中國健康心理學雜志，2012，20(4):497-499

［3］Ritchie L J，Tuokko H.Patterns of cognitive decline，conversion rates，and predictive validity for 3 models of MCI［J］.Am J Alzheimers Dis Other Demen，2010，25:592-603

［4］潘園園，李寧，劉羽，等.晚發型抑郁癥患者腦白質膽堿能通路的磁共振研究［J］.中國健康心理學雜志，2014，22(6):806-808

［5］嚴春梅，鄧青南，鐘武裝.代謝綜合征與輕度認知功能障礙的相關性［J］.中華醫學雜志，2011，91(45):3193-3195

［6］高中寶，王煒，王振福，等.具有癡呆傾向的老年輕度認知障礙患者神經心理學特點［J］.中華醫學雜志，2012，92(3):152-155

［7］佟久芬，楊紹清，佟德桓，等.鹽酸多奈哌齊治療老年輕度認知障礙的療效觀察［J］.中國健康心理學雜志，2013，21(11):1644-1646

［8］佟久芬，郭淑英，陶秀娟，等.唐山市社區老年輕度認知障礙患者的調查分析［J］.中國健康心理學雜志，2013，21(11):1642-1644

［9］黃純臣，李林昕，韓翔，等.膽堿能通路損傷在血管性認知功能障礙中的作用［J］.中華神經科雜志，2010，43(9):612-616

［10］Nasreddine Z S，高晶.蒙特利爾認知評估量表:一個檢測輕度認知功能障礙和早期癡呆的工具［J］.中華神經科雜志，2012，45(2):135-137

［11］Bernstein I H，Lacritz L，Barlow C E，et al.Psychometric evaluation of the Montrea1 Cognitive Assessment(MoCA)in three diverse samples［J］.Clin Neuropsychol，2011，25(1):119-126

［12］姜文顥，袁勇貴，周紅，等.晚發性抑郁癥和輕度認知障礙及阿爾茨海默病的關聯［J］.中華精神科雜志，2011，44(4):253-255

［13］Tam C W，Lam L C.Cognitive function，functional performance and severityof depression in Chinese older persons with late－onset depression［J］.East Asian Arch Psychiatry，2012，22(1):12-17

［14］Sexton C E，McDermott L，Kalu U G，et al.Exploring the pattern andneural correlates of neuropsychological impairment in late－ life depression［J］.Psychol Med，2012，42(6):1195-1202

［15］Yeh Y C，Tsang H Y，Lin P Y，et a1.Subtypes of mild cognitive impairment among the elderly with major depressive disorder in remission［J］.Am J Geriatr Psychiatry，2011，19(11):923-931

［16］Tam C W，Lam L C.Cognitive function，functional performance and severity of depression in Chinese older persons with late－onset depression.East Asian Arch Psychiatry，2012，22(1):12-17

［17］黃純臣，李林昕，韓翔，等.膽堿能通路損傷在血管性認知功能障礙中的作用［J］.中華神經科雜志，2010，43(9):612-616

［18］Benedict R H，Smerbeck A，Parikh R，et al.Reliability and equivalence of alternate forms for the Symbol Digit Modalities Test:implications for multiple sclerosis clinical trials［J］.Mult Scler，2012，18(21):1320-1325

［19］Kim B S，Lee D H，Lee D W，et a1.The role of vascular risk factors in the development of DED syndrome among an elderly community sample［J］.Am J Geriatr Psychiatry，2011，19(2):104-114

［20］Potter G G，Wagner H R，Burke J R，et al.Neuropsych0logical predictors of dementia in late－life major depressive disorder［J］.Am J Geriatr Psychiatry，2013，21(2):297-306

［21］Aarsland D，Bronnick K，Williams－ Gray C，et al.Mild cognitive impairment in Parkinson disease:A multicenter pooled analysis［J］.Neurology，2010，75(3):1062-1069

［22］Ehrt U，Broich K，Larsen J P，et al.Use of drugs with anticholinergic effect and impact on cognition in Parkinson＇s disease:A cohort study［J］.J Neurol Neurosurq Psychiatry，2010，81(1):160-165

［23］Apostolova L G，Green A E，Babakehanian S，et al.Hippocampal atrophy and ventricular enlargement in normal aging，mild cognitive impairment(MCI)，and Alzheimer Disease［J］.Alzheimer Dis Assoc Disord，2012，26(1):17-27

［24］Kohler S，Thomas A J，Lloyd A，et al.White matter hyperintensities，cortisol levels，brain atrophy and continuing cognitive deficits in latelife depression［J］.Br J Psychiatry，2010，196(2):143-149

［25］Prasad K，Wiryasaputra L，Ng A，et al.White matter disease independently predicts progression from mild cognitive impairment to Alzheimer＇s disease in a clinic cohort［J］.Dement Geriatr Cogn Disord，2011，31(2):431-434