孤獨(dú)癥譜系障礙病理學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展*

劉瑞芝 宋麗華 孫志剛 李素水

中國.河北省石家莊市精神衛(wèi)生中心 050081 △通訊作者 E-mail:sbylss@163.com

孤獨(dú)癥譜系障礙(ASD)是一種嚴(yán)重的神經(jīng)精神障礙，起病于童年早期，病因不明，據(jù)報(bào)道是由于遺傳因素和不明環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。主要表現(xiàn)為社會(huì)交往、交流持續(xù)性的缺陷和刻板、重復(fù)的行為、興趣和動(dòng)機(jī)。過去的20年中，報(bào)道ASD 的患病率以每年15%的速度升高，目前估計(jì)兒童人群中患病率為0.5%～1%，美國疾病控制中心估計(jì)為1/80［1］。患病率急劇增加的原因還不清楚，可能與環(huán)境因素的變化有關(guān)如環(huán)境的污染、圍產(chǎn)期的危險(xiǎn)因素增加等。在ASD 中約有30%的患兒在3 歲前后經(jīng)歷一種特殊的事件后發(fā)病，如接種疫苗、感染、創(chuàng)傷、接觸有毒物質(zhì)、精神刺激等，提示這些外在環(huán)境因素可能扳機(jī)了ASD 的發(fā)病，其病理過程為腦局部出現(xiàn)炎癥［2］。

1 腦局部炎癥理論

ASD 是一種廣泛性的神經(jīng)發(fā)育障礙，許多研究認(rèn)為，機(jī)體的免疫失功能或炎癥反應(yīng)在ASD 的發(fā)病中起著重要的作用［3］，證據(jù)有①在ASD 患者腦和腦脊液中發(fā)現(xiàn)了炎癥的標(biāo)記物如腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素－6(IL－6)和單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP－1)，后者也具有趨化肥大細(xì)胞的作用，肥大細(xì)胞內(nèi)含有豐富的IL－6 和TNF，也是唯一儲存TNF 前體的免疫細(xì)胞，受到刺激時(shí)快速釋放;腦發(fā)生炎癥時(shí)促炎性細(xì)胞因子mRNA(IL－1a，IL－1β，IL－6 和TNF－a)是增加的，與海馬和腦損傷有關(guān)，因此推測ASD 患者存在腦局部炎癥［2］;②在ASD 患者的外周血中，發(fā)現(xiàn)了對抗胎兒腦蛋白所產(chǎn)生的循環(huán)性自體抗體，提示血腦屏障(BBB)遭到了破壞，使BBB 出現(xiàn)功能紊亂或漏，導(dǎo)致循環(huán)自體抗體通過BBB，可能的原因是肥大細(xì)胞和細(xì)胞因子(IL－6 和TNF)破壞了BBB［4-5］;細(xì)胞因子IL－33被認(rèn)為是一種報(bào)警素(Alarmin)，它通過肥大細(xì)胞報(bào)警給先天免疫系統(tǒng)產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)，據(jù)報(bào)道IL－33 能加強(qiáng)炎性神經(jīng)肽刺激肥大細(xì)胞分泌炎性介質(zhì)導(dǎo)致血管滲透性增加，與腦部炎癥有關(guān)［2］;③研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體在應(yīng)激下分泌神經(jīng)降壓素(NT)和糖皮質(zhì)釋放激素(CRH)，加強(qiáng)對肥大細(xì)胞的刺激，導(dǎo)致血管滲透性增加，破壞BBB［6］。NT 具有刺激肥大細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，有舒張血管作用［7］;NT增加CRH 受體1(CRHR－1)的表達(dá)，CRH 活化此受體增加肥大細(xì)胞的過敏性刺激［8］;NT 是一種血管活性肽，起源于腦，也在腸道發(fā)現(xiàn)，使嚙齒類動(dòng)物小腸的滲透性增加與腸道炎癥有關(guān);急性應(yīng)激后皮膚組織的NT 也增加，刺激皮膚肥大細(xì)胞，增加血管的滲透性;NT 刺激腹膜肥大細(xì)胞分泌組織胺，通過活化特異性NT 受體提高血漿組織胺水平;NT 在機(jī)體內(nèi)活性短暫，被肥大細(xì)胞蛋白酶快速降解［2］;④肥大細(xì)胞是源于造血組織的免疫細(xì)胞，主要負(fù)責(zé)對過敏原的清除，也與免疫力和炎癥有關(guān)，肥大細(xì)胞產(chǎn)生促炎癥和抗炎介質(zhì)，具有免疫調(diào)節(jié)作用［9］，臨床上觀察到許多ASD 患者存在食物敏感或機(jī)體過敏樣反應(yīng)推測可能是非過敏物扳機(jī)肥大細(xì)胞所致［10-11］;中腦部位具有最豐富的肥大細(xì)胞，有調(diào)節(jié)行為的作用，腦Broca 區(qū)NT 受體的密度最高，有調(diào)節(jié)語言的功能，已知在很多ASD 患者中丟失;肥大細(xì)胞負(fù)責(zé)誘導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞侵潤加速炎癥，小膠質(zhì)細(xì)胞是腦的先天免疫細(xì)胞，肥大細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的相互作用是神經(jīng)炎性疾病的重要病理機(jī)制，已知在許多神經(jīng)精神障礙中受累［12］;近年來也發(fā)現(xiàn)ASD 患者腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞異常生長和活化［13］，小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)NT 受體3，活化導(dǎo)致其增殖;⑤NT 與ASD 有關(guān)的其它作用:如NT 刺激膠質(zhì)細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)小腸的分泌和移動(dòng)，可能與ASD 患者有較多的胃腸癥狀有關(guān);通過活化谷氨酸受體促發(fā)癲癇發(fā)作，這也可能是ASD 患者易伴發(fā)癲癇的部分原因［2］。

氧化應(yīng)激的增加和線粒體的缺乏可能是ASD某個(gè)亞型的病理學(xué)機(jī)制［14］，在年幼的孤獨(dú)癥兒童中發(fā)現(xiàn)血清線粒體DNA(mtDNA)顯著增加［15］，血清NT 水平也顯著增加［16］，NT 靶機(jī)肥大細(xì)胞引起線粒體易位到細(xì)胞表面，細(xì)胞損壞分泌mtDNA，作用于先天性病原體刺激肥大細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)，導(dǎo)致自體炎癥［17］。研究發(fā)現(xiàn)mtDNA 能引起神經(jīng)元退化和改變行為［18］。綜上，推測是由于各種因素導(dǎo)致了圍產(chǎn)期胎兒的免疫系統(tǒng)受損活化ASD 的易感基因，刺激肥大細(xì)胞，腦局部產(chǎn)生炎癥，引起ASD 發(fā)病;也可能是各種因素使機(jī)體的氧化應(yīng)激增加，分泌細(xì)胞外線粒體DNA，產(chǎn)生自身炎性變化，引起神經(jīng)毒性和行為改變，詳見圖解。

注:IL－6 為白細(xì)胞介素－6;TNF 為腫瘤壞死因子;MCP－1 為單核細(xì)胞趨化蛋白－1。

2 外源性因素活化ASD 的易感基因

迄今為止約發(fā)現(xiàn)了100 個(gè)與ASD 有關(guān)的基因突變，但僅能解釋百分之幾的病例，發(fā)展為ASD 的高風(fēng)險(xiǎn)突變基因?qū)е峦葱粤姿崦福?張力蛋白(Phosphatase and tensin homolog，PTEN)和多發(fā)性硬化蛋白1、2 減少，它們是雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的上游抑制劑，引起小膠質(zhì)細(xì)胞和肥大細(xì)胞增殖，使ASD 的易感基因活化逐漸增加，產(chǎn)生ASD 患者［19-20］。外在的環(huán)境因素也有可能引起高風(fēng)險(xiǎn)突變基因活化，它可能解釋了ASD 患病率增加的原因，鼠動(dòng)物試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，免疫活化的母系后代血IL－6 和IL17 水平增加，與產(chǎn)生ASD 的相關(guān)行為有關(guān);而無免疫活化的鼠后代卻無這種效應(yīng)，提示外界環(huán)境因素引起免疫活化導(dǎo)致ASD 的相關(guān)行為［21］。因此，當(dāng)機(jī)體遭遇外在因素刺激時(shí)，由于突變基因的存在，mTOR 出現(xiàn)過度反應(yīng)，導(dǎo)致PTEN 下降，可能是ASD 發(fā)病的外源性因素，需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 新的治療方法正在試驗(yàn)階段

目前治療ASD 最常用的方法是行為干預(yù)，但對核心癥狀效果不明顯，抗精神病藥物也經(jīng)常使用如非典型藥物利培酮和阿立哌唑，但僅對強(qiáng)迫癥狀、攻擊和自傷行為有作用，利他林對多動(dòng)行為有效，兩篇最新的綜述認(rèn)為沒有足夠的證據(jù)支持抗精神病藥物和五羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)對ASD 患者是有益的［22-23］，尤其SSRIs 中的西酞普蘭對兒童是有害的，新的研究報(bào)道在圍產(chǎn)期的嚙齒類動(dòng)物應(yīng)用西酞普蘭能改變皮層網(wǎng)絡(luò)功能，導(dǎo)致胎兒ASD 樣行為［24］。依據(jù)ASD 的腦局部炎癥理論新的治療方法正在試驗(yàn)階段。

雷帕霉素及其同源物是mTOR 的抑制劑，治療ASD 患者正在試驗(yàn)階段。首次試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)天然黃酮類如毛地黃酮具有雷帕霉素作用，抑制肥大細(xì)胞釋放TNF。以前的研究表明與黃酮相關(guān)的綠茶提取物也是mTOR 抑制劑，毛地黃酮不僅抑制mTOR，而且也有抗腦炎癥效應(yīng)，抑制氧化應(yīng)激、炎癥、肥大細(xì)胞脫顆粒、肥大細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、釋放硫柳汞誘導(dǎo)的炎性介質(zhì)、刺激小膠質(zhì)細(xì)胞活化和增殖、活化自體免疫T 細(xì)胞;也具有保護(hù)對抗甲基汞誘導(dǎo)的線粒體損害，有神經(jīng)保護(hù)作用，與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子很相似［2］;有可能逆轉(zhuǎn)鼠的ASD 樣行為，最新的研究表明對ASD 兒童是有益的［25］，這對ASD 的治療以及理論基礎(chǔ)將產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

ASD 是一種神經(jīng)精神發(fā)育障礙，童年早期起病，病因未明，病理學(xué)機(jī)制十分復(fù)雜，預(yù)后差，被認(rèn)為是一種終身性的疾病，患病率逐年增加，原因不清楚，但約有30%的患兒在3 歲前后經(jīng)歷一種特殊的事件后發(fā)病，如接種疫苗、感染、創(chuàng)傷、接觸有毒物質(zhì)、精神刺激等，提示外在環(huán)境因素可能扳機(jī)了ASD 的發(fā)病，其病理過程為機(jī)體免疫失功能，主要是刺激肥大細(xì)胞釋放細(xì)胞因子損壞BBB，腦局部出現(xiàn)炎癥。依據(jù)炎癥理論新的治療方法如毛地黃酮治療可能是有效的，目前正處于試驗(yàn)階段。

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