白藜蘆醇喹啉酸酯衍生物的合成

王鑫，王楚，王靜

（齊齊哈爾醫學院藥學院，黑龍江齊齊哈爾161006）

白藜蘆醇喹啉酸酯衍生物的合成

王鑫，王楚，王靜

（齊齊哈爾醫學院藥學院，黑龍江齊齊哈爾161006）

以白藜蘆醇和2-喹啉羧酸為原料，采用縮合劑法合成白藜蘆醇喹啉酸酯衍生物，通過對反應條件的優化，最佳合成工藝為：白藜蘆醇與2-喹啉羧酸摩爾比為1∶10、反應溫度為55℃、反應時間為5h、溶劑為丙酮、采用二環己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶為縮合劑。實驗結果表明：其質譜數據為694.6（[M+1]+），核磁共振氫核的化學位移符合目標分子結構特征，因此合成的目標化合物結構正確。

白藜蘆醇；喹啉酸酯；合成

1 材料

1.1 儀器

DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義市予華儀器有限責任公司）；旋轉蒸發器（大龍興創實驗儀器有限公司）；電熱恒溫鼓風干燥箱（鞏義市英峪予華儀器廠）；DT系列電子天平（常熟市意歐儀器儀表有限公司）；核磁共振波譜儀（JNM-ECA-400超導核磁儀，日本電子公司）；質譜儀（API-150EX，美國ABI公司）。

1.2 試劑

白藜蘆醇（上海倍卓生物科技公司）；2-喹啉羧酸（北京百靈威科技有限公司）；丙酮、三氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚（天津市福晨化學試劑廠）；所用試劑均為分析純，水為蒸餾水。

2 方法與結果

2.1 合成設計

以白藜蘆醇為原料，與2-喹啉羧酸反應合成白藜蘆醇喹啉酸酯，反應體系采用丙酮作溶劑，二環己基碳二亞胺（DCC）、4-二甲氨基吡啶（DMAP）作為縮合劑。合成路線見圖1。

2.2 實驗步驟

稱取白藜蘆醇200mg（0.876mmol），置于25mL圓底燒瓶中，加入10mL丙酮使其溶解，依次加入2-喹啉羧酸1.51 g（8.76mmol），待其溶解后依次加入二環己基碳二亞胺1.81 g（8.76mmol）和4-二甲氨基吡啶1.07 g（8.76mmol），加入少量N，N-二甲基甲酰胺使混合物溶解完全，升溫至55℃反應5h。薄層色譜（展開劑V石油醚∶V乙酸乙酯=1∶1）監測反應進程。每60min點板1次，直至確定新化合物產生，原料反應完全為止，記錄不同時間下同種展開劑的薄層色譜檢測情況如圖2所示。

反應結束，過濾反應液，去除不溶物，濾液減壓濃縮，得褐色粘稠狀液體，加入乙酸乙酯30mL稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉溶液（30mL×3）、飽和氯化鈉溶液（30mL）洗滌，棄去水相，有機相加入無水硫酸鈉脫水干燥3 h以上，過濾，減壓濃縮，石油醚-乙酸乙酯重結晶，得產品510mg，白藜蘆產率為84.1%。

2.3 產物性狀及結構表征

白藜蘆醇喹啉酸酯為米白色固體，難溶于水，易溶于乙酸乙酯、丙酮等有機溶劑；白藜蘆醇和三氯化鐵-鐵氰化鉀有顯色反應，而本品分子結構中不存在酚羥基，不具備此化學性質。

圖1 白藜蘆醇喹啉酸酯合成路線

圖2 白藜蘆醇喹啉酸酯合成的薄層色譜檢測情況

白藜蘆醇喹啉酸酯衍生物分子式為C44H27N3O6，其結構式如圖1所示，分子量為693.1，其質譜數據為ESI-MS m/z（%）：694.6（[M+1]+）；該化合物通過核磁共振掃描進行目標化合物結構表征，其數據如下：

1H-NMR（400MHz，CDCl3）δ：6.95（1H，d，=CH-），7.04（1H，d，=CH-），7.12（1H，t），7.16（2H，d），7.25（2H，d），7.48～7.78（8H，m），7.89～8.05（6H，m），8.36（3H，d），8.86（3H，d）。1H-NMR數據表明，峰面積之比與質子數之比完全一致，氫核的化學位移符合目標分子結構特征。

3 反應條件篩選

3.1 反應溶劑與溫度對白藜蘆醇喹啉酸酯產率的影響

由于白藜蘆醇結構中含有多種官能團，其在水及多數有機溶劑中的溶解度較小，因此溶劑的選擇和溫度的控制對反應產率的影響尤為重要。為獲得最大產率，選用對白藜蘆醇有較好溶解性的丙酮和三氯甲烷為溶劑，不同溫度（25，35，45，55，65℃）對目標產物產率的影響見表1。結果顯示：在25℃時兩種溶劑的產率均最低，大部分原料沒有參與反應。提高反應溫度，產率呈現上升的趨勢。在55℃的反應溫度下，丙酮作溶劑的產率達到84.1%，是目前探索的反應條件中產率最高的情況，因此，綜合考慮，溶劑選為丙酮、反應溫度是55℃是較為合適的反應條件。

表1 不同溶劑、溫度條件對目標產物產率的影響1） %

3.2 喹啉羧酸用量對白藜蘆醇喹啉酸酯產率的影響

由于白藜蘆醇分子中含有多個酚羥基，為使反應向利于目標產物的方向進行，重點對2-喹啉羧酸的用量進行了考查，分別以白藜蘆醇與2-喹啉羧酸摩爾比為1∶3、1∶5、1∶10（n/n）進行試驗。結果顯示（見表2），當白藜蘆醇與2-喹啉羧酸比為1∶3（n/n）時，收率較低，因此增加2-喹啉羧酸的用量；當白藜蘆醇與2-喹啉羧酸比達到1∶5（n/n）時，產率達到68.7%；隨著反應物2-喹啉羧酸用量的增加，當白藜蘆醇與2-喹啉羧酸比為1∶10（n/n）時，產率明顯提高，且原料反應完全。由此說明，2-喹啉羧酸用量的增加有利于目標產物的生成，反應物料配比為白藜蘆醇：2-喹啉羧酸=1∶10（n/n）。

表2 物料配比對目標產物產率的影響1）

3.3 縮合劑種類和反應時間對白藜蘆醇喹啉酸酯產率的影響

縮合劑法生成酯的反應條件溫和，合成產率通常較高。本研究在其他反應條件相同的情況下，探索了不同縮合劑（DCC+DMAP、EDC+DMAP）和反應時間（1，2，3，4，5h）對反應收率的影響（見表3）。結果顯示：在反應的縮合劑篩選中，DCC和DMAP合用時，產率明顯提高，并在5 h時達到最大，薄層色譜監測原料反應完全。初步判定5h為最佳反應時間。由此得出結論：DCC和DMAP合用是較為合適的縮合劑，反應時間為5h。

表3 不同縮合劑、反應時間條件對產物產率的影響1） %

4 結束語

合成白藜蘆醇的喹啉酸酯衍生物所需試劑易得、方法簡便，本研究為了使反應平衡向利于目標產物的方向進行，考察了多種因素對產率的影響。由于白藜蘆醇結構中存在多個酚羥基，為避免副產物的生成，要保證2-喹啉羧酸用量過大。反應體系單獨以丙酮為溶劑，若白藜蘆醇的溶解速度很慢，可適當加入少量DMF增加其溶解度。

綜上所述：采用縮合劑法，以丙酮為溶劑，DCC/ DMAP為縮合劑，白藜蘆醇與2-喹啉羧酸投料摩爾比為1∶10，于55℃溫度下反應5 h；得到的白藜蘆醇喹啉酸酯衍生物產率最高達84.1%。白藜蘆醇喹啉酸酯衍生物的合成經過多次優化，得到較理想的收率，為今后該類衍生物的結構修飾奠定了基礎。

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Synthesis of resveratrol quinolinic acid ester derivative

WANG Xin，WANG Chu，WANG Jing
（College of Pharmacy，Qiqihar Medical University，Qiqihar 161006，China）

Resveratrol quinolinic acid ester was synthesized from resveratrol and quinolinic acid by condensation agent method.Through improving the reaction conditions，the optimal synthetic conditions are shown below：resveratrol:quinolinic acid=1∶10（n/n）；reaction temperature：55℃；reaction time：5 h；solvent：acetone；condensation agent:DCC/DMAP.The result shows that the MS spectroscopy is 694.6（[M+1]+）and the chemical shifts of1H NMR spectroscopy meet the characteristics of the target molecular structure，indicating that the target compound had been correctly synthesized.

resveratrol；quinolinic acid ester；synthesis

A文章編號：1674-5124（2015）08-0056-03

10.11857/j.issn.1674-5124.2015.08.013

0 引言

白藜蘆醇是一種含有二苯乙烯母核的非黃酮類多酚天然化合物，普遍存在于多種植物中[1-2]，具有抗癌[3-5]、抗菌[6]、抗氧化[7]、預防心臟病[8]等多種藥理作用，其發展前景十分廣闊。然而白藜蘆醇具有生物利用度低、溶解性和穩定性差等缺點，從而限制了其應用；因此，研究者期望通過對白藜蘆醇結構進行修飾與改造，改善其缺點，開發出更為高效、低毒、溶解性好的白藜蘆醇類新藥。白藜蘆醇結構中含有雙鍵與酚羥基等活性基團，這些潛在的活性位點成為其進行化學修飾的重要基團[9]。本研究采用前藥的設計原理通過對白藜蘆醇的酚羥基進行結構修飾，得到白藜蘆醇喹啉酸酯衍生物，經質譜和核磁共振氫譜結構表征后，其化學結構正確，為進一步研究白藜蘆醇衍生物的合成及活性篩選奠定了基礎。

2015-02-28；

2015-03-17

齊齊哈爾市科學技術計劃項目（SFGG201327）

王鑫（1987-），女，黑龍江伊春市人，碩士，專業方向為藥物合成與設計。