加強(qiáng)產(chǎn)學(xué)研與用的融合推進(jìn)蟲(chóng)草素技術(shù)創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)化
——上海國(guó)寶企業(yè)發(fā)展中心

加強(qiáng)產(chǎn)學(xué)研與用的融合推進(jìn)蟲(chóng)草素技術(shù)創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)化
——上海國(guó)寶企業(yè)發(fā)展中心

背景介紹

上海國(guó)寶企業(yè)發(fā)展中心是以現(xiàn)代生物工程產(chǎn)業(yè)為導(dǎo)向的高科技企業(yè)，成功地研制和開(kāi)發(fā)了多項(xiàng)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高科技產(chǎn)品。人工培育的北冬蟲(chóng)夏草子實(shí)體工廠(chǎng)化生產(chǎn)及蟲(chóng)草素、蟲(chóng)草多糖的綜合開(kāi)發(fā)是國(guó)寶企業(yè)重點(diǎn)成果之一。上海國(guó)寶企業(yè)發(fā)展中心位于浦東張江高科技園區(qū)，目前已擁有國(guó)寶生物工程研究所、張江研發(fā)中心、海外專(zhuān)家工作站、上海浦東實(shí)驗(yàn)工廠(chǎng)、江西國(guó)寶實(shí)業(yè)有限公司等多個(gè)研究機(jī)構(gòu)和下屬公司。

國(guó)寶企業(yè)所從事的蟲(chóng)草產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目已正式列入國(guó)家科技部“十一五”、“十二五”863重大項(xiàng)目；被國(guó)家科技部評(píng)為科技興貿(mào)重大攻關(guān)項(xiàng)目；國(guó)家發(fā)展改革委員會(huì)評(píng)為高科技產(chǎn)業(yè)化重大推進(jìn)項(xiàng)目。2012年，以國(guó)寶企業(yè)為理事長(zhǎng)單位，成立了“中國(guó)蟲(chóng)草素產(chǎn)學(xué)研合作戰(zhàn)略聯(lián)盟”。所生產(chǎn)的產(chǎn)品國(guó)寶牌北冬蟲(chóng)夏草味甘鮮，清香，無(wú)腥味。其理化指標(biāo)經(jīng)國(guó)際公證行（SGS）、國(guó)家食品質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心（上海）、上海市疾病預(yù)防控制中心、中科院藥物研究所、中科院生化所等部門(mén)檢測(cè)證實(shí)其蟲(chóng)草素、蟲(chóng)草多糖、腺苷及超氧化物岐化酶（SOD）等含量均高于天然蟲(chóng)草。其有效成分，如蟲(chóng)草素、蟲(chóng)草多糖等遠(yuǎn)勝于國(guó)內(nèi)外同類(lèi)產(chǎn)品，榮獲國(guó)家級(jí)新產(chǎn)品、“星火杯”創(chuàng)造發(fā)明競(jìng)賽優(yōu)秀產(chǎn)品金獎(jiǎng)等多項(xiàng)殊榮。

戰(zhàn)略發(fā)展

蟲(chóng)草作為珍稀名貴滋補(bǔ)中藥材，與人參、鹿茸并稱(chēng)為我國(guó)中藥“三大寶”。蟲(chóng)草種類(lèi)很多，公認(rèn)具有藥用保健價(jià)值的僅有冬蟲(chóng)夏草和北冬蟲(chóng)夏草。蟲(chóng)草素是野生冬蟲(chóng)夏草和北冬蟲(chóng)夏草中所特有的活性物質(zhì)，全球迄今尚無(wú)工業(yè)化人工合成的記載與報(bào)導(dǎo)。自1951年，世界上首次報(bào)道國(guó)外從我國(guó)的北冬蟲(chóng)夏草中分離出核苷類(lèi)抗生素，并正式命名為“蟲(chóng)草素”（Cordycepin）后，各發(fā)達(dá)國(guó)家都非常重視對(duì)蟲(chóng)草素藥理作用的研究與開(kāi)發(fā)。科技查新顯示：1997年美國(guó)國(guó)家癌癥研究院（NCI）已把蟲(chóng)草素引入18種抗癌新藥進(jìn)行開(kāi)發(fā)研究；2000年NCI研究人員和美國(guó)波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授共同研究證實(shí)蟲(chóng)草素對(duì)治療白血病有很好的療效，經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，目前已進(jìn)入臨床Ⅱ期實(shí)驗(yàn)。將蟲(chóng)草素作為新型廣譜抗生素或生物藥物素進(jìn)行開(kāi)發(fā)和應(yīng)用研究，必將成為全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)未來(lái)發(fā)展的競(jìng)爭(zhēng)焦點(diǎn)。

然而，蟲(chóng)草素當(dāng)下研發(fā)所面臨的問(wèn)題卻是世界性的：在蟲(chóng)草素領(lǐng)域尚無(wú)廣泛認(rèn)可的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；人工培育途徑獲得的蟲(chóng)草素含量普遍太低；工業(yè)化制備高純度蟲(chóng)草素缺乏關(guān)鍵技術(shù)、生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)裝備的突破；對(duì)蟲(chóng)草素的藥學(xué)、藥理、毒理及安全性評(píng)價(jià)缺乏系統(tǒng)、完整的研究。目前除美國(guó)以外，尚未有其他國(guó)家正式將蟲(chóng)草素列為新藥研究。美國(guó)SIGMA公司的蟲(chóng)草素標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)價(jià)不斷上揚(yáng)，每克已達(dá)7.2萬(wàn)元人民幣。很多科研院所由于缺乏高純度的蟲(chóng)草素來(lái)源，致使課題無(wú)法開(kāi)啟進(jìn)行。

我國(guó)蟲(chóng)草素的未來(lái)發(fā)展之路取決于科技創(chuàng)新及產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)。需要解決高純度蟲(chóng)草素工廠(chǎng)化制備的關(guān)鍵技術(shù)和臨床前系統(tǒng)研究；需要進(jìn)行高層次、高水平的國(guó)內(nèi)外交流合作；需要在法律、政策方面對(duì)蟲(chóng)草素的核心技術(shù)進(jìn)行剛性保護(hù)。只有這樣，一個(gè)新的蟲(chóng)草素產(chǎn)業(yè)及其產(chǎn)業(yè)群體才會(huì)崛起在神州大地，攀登世界之巔。

由上海國(guó)寶企業(yè)發(fā)展中心牽頭，聯(lián)合北京大學(xué)、清華大學(xué)等從事蟲(chóng)草素領(lǐng)域研究、開(kāi)發(fā)、應(yīng)用的企業(yè)、院校、科研機(jī)構(gòu)，共同發(fā)起組建了蟲(chóng)草素技術(shù)創(chuàng)新、產(chǎn)業(yè)推進(jìn)的戰(zhàn)略聯(lián)盟。（魏江春院士和趙國(guó)屏院士為聯(lián)盟成立揭牌）

創(chuàng)新成果

（一）一個(gè)關(guān)鍵突破

在蟲(chóng)草產(chǎn)業(yè)化過(guò)程中，國(guó)寶企業(yè)組建了符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的研發(fā)中心，設(shè)立了組培、營(yíng)養(yǎng)、提取、工藝、檢測(cè)等功能實(shí)驗(yàn)室。作為課題牽頭單位，國(guó)寶企業(yè)在實(shí)施國(guó)家“十一五”863計(jì)劃“北冬蟲(chóng)夏草人工替代品規(guī)模化生產(chǎn)關(guān)鍵技術(shù)”的項(xiàng)目過(guò)程中，解決了菌種篩選、優(yōu)化、復(fù)壯和保存；培養(yǎng)基、營(yíng)養(yǎng)液的配伍與優(yōu)化；光照、濕度和溫度控制；工廠(chǎng)化人工培育北冬蟲(chóng)夏草子實(shí)體的生產(chǎn)工藝規(guī)程、生產(chǎn)工藝裝備、生產(chǎn)操作方法、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法等一系列重大關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題。北冬蟲(chóng)夏草的人工培育得以從傳統(tǒng)的農(nóng)業(yè)手工作坊式邁入現(xiàn)代化的工業(yè)生產(chǎn)時(shí)代；建立了完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的可復(fù)制、可擴(kuò)展的北冬蟲(chóng)夏草工廠(chǎng)模版；為充分市場(chǎng)化、產(chǎn)業(yè)化打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

（二）兩大重要發(fā)現(xiàn)

上海國(guó)寶企業(yè)發(fā)展中心在實(shí)施“北冬蟲(chóng)夏草人工替代品規(guī)模化生產(chǎn)關(guān)鍵技術(shù)”的項(xiàng)目過(guò)程中，取得了兩項(xiàng)重要研究發(fā)現(xiàn)：

1.蟲(chóng)草75%左右的最有效活性成分在蟲(chóng)草子實(shí)體（草）里；而子實(shí)體僅占整個(gè)蟲(chóng)草（或蛹蟲(chóng)草）重量的20%左右；蟲(chóng)草生長(zhǎng)的生物學(xué)表明，蟲(chóng)或蛹僅僅是供應(yīng)蟲(chóng)草子實(shí)體生長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)載體；因此，研究表明傳統(tǒng)方法僅以蟲(chóng)的個(gè)頭大小來(lái)確定蟲(chóng)草價(jià)格是不夠科學(xué)的。

2.根據(jù)國(guó)家藥典有關(guān)野生蟲(chóng)草質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)工具與方法，上海國(guó)寶企業(yè)發(fā)展中心對(duì)幾十種菌菇類(lèi)腺苷含量進(jìn)行比對(duì)分析，研究發(fā)現(xiàn)所有菌類(lèi)都富含腺苷，而野生蟲(chóng)草所特有的活性物質(zhì)“蟲(chóng)草素”，只存在于天然蟲(chóng)草或北冬蟲(chóng)夏草（蛹蟲(chóng)草）和工廠(chǎng)化培育的北冬蟲(chóng)夏草中。因此，國(guó)家藥典標(biāo)準(zhǔn)有待升級(jí)和完善：僅以腺苷一項(xiàng)指標(biāo)不足以代表蟲(chóng)草質(zhì)量的真?zhèn)蝺?yōu)劣，而以“蟲(chóng)草素”作為主要質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，才具有代表性、唯一性和不可替代性。

（三）三大技術(shù)成果

1.在“十一五”、“十二五”兩個(gè)863計(jì)劃研究期間，國(guó)寶企業(yè)獲得6項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利和9項(xiàng)實(shí)用新型專(zhuān)利授權(quán)，在國(guó)內(nèi)外核心期刊發(fā)表研究論文近30篇。在蟲(chóng)草素研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用數(shù)據(jù)積累居國(guó)內(nèi)領(lǐng)先地位。

2.一系列的現(xiàn)代分析儀器檢測(cè)數(shù)據(jù)表明，工廠(chǎng)化培育的北冬蟲(chóng)夏草質(zhì)量穩(wěn)定、生物轉(zhuǎn)化率高，蟲(chóng)草素含量穩(wěn)定地保持在1.2%以上，蟲(chóng)草多糖保持在12.5%以上，在國(guó)內(nèi)居于領(lǐng)先地位。經(jīng)建立的質(zhì)譜圖和指紋圖譜表明，國(guó)寶北冬蟲(chóng)夏草與野生冬蟲(chóng)夏草相似度極高，在技術(shù)層面基本已實(shí)現(xiàn)了野生資源的替代。

3.國(guó)寶企業(yè)提取純化的蟲(chóng)草素經(jīng)SGS、美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生基金會(huì)（NSF）等權(quán)威第三方機(jī)構(gòu)檢測(cè)，純度大于98.8%以上，明顯高于美國(guó)SIGMA公司標(biāo)準(zhǔn)樣品。經(jīng)毒理學(xué)最大耐受量實(shí)驗(yàn)測(cè)試，表明國(guó)寶蟲(chóng)草素?zé)o明顯毒性反應(yīng)。在原料與技術(shù)上為研發(fā)和生產(chǎn)一類(lèi)新藥提供了可靠的保證。

產(chǎn)學(xué)研合作

（一）首創(chuàng)蟲(chóng)草素聯(lián)盟

2012年5月19日，上海國(guó)寶企業(yè)發(fā)展中心聯(lián)合北京大學(xué)生命科學(xué)院、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院等單位，在上海張江高科技園區(qū)發(fā)起成立了中國(guó)蟲(chóng)草素產(chǎn)學(xué)研合作戰(zhàn)略聯(lián)盟（以下簡(jiǎn)稱(chēng)聯(lián)盟）。聯(lián)盟是由我國(guó)從事蟲(chóng)草素領(lǐng)域研究、開(kāi)發(fā)、應(yīng)用的企業(yè)、院校和科研機(jī)構(gòu)組成的合作組織，是我國(guó)首個(gè)旨在推進(jìn)蟲(chóng)草素技術(shù)創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)化的戰(zhàn)略聯(lián)盟。

聯(lián)盟成立三年多來(lái)，在政府相關(guān)政策和“國(guó)家中長(zhǎng)期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要”的導(dǎo)引下，在國(guó)家科技主管部門(mén)的業(yè)務(wù)指導(dǎo)和監(jiān)督管理下，一直以蟲(chóng)草素的研發(fā)、生產(chǎn)和經(jīng)營(yíng)企業(yè)為主體，致力搭建跨行業(yè)的產(chǎn)學(xué)研技術(shù)創(chuàng)新平臺(tái)，整合聯(lián)盟單位的優(yōu)質(zhì)資源，融合行業(yè)的技術(shù)研發(fā)創(chuàng)新要素，組織瓶頸技術(shù)創(chuàng)新攻關(guān)，加快對(duì)世界先進(jìn)水平的趕超，加快標(biāo)準(zhǔn)與專(zhuān)利建設(shè)，加快跨行業(yè)的新品開(kāi)發(fā)，實(shí)行研究成果轉(zhuǎn)化、推廣與共享。

研究課題 研究成果蟲(chóng)草活力素制劑抗腫瘤的藥效學(xué)研究蟲(chóng)草素制劑不僅具有直接抑制腫瘤生長(zhǎng)，殺滅腫瘤細(xì)胞作用，而且還具有扶正、減毒、增效等功效作用蟲(chóng)草素對(duì)哮喘、氣道炎癥和肺纖維化有明確抑制作用和抗炎作用。為呼吸道疾患的防治領(lǐng)域展示了功效明顯且無(wú)毒副作用的效果蟲(chóng)草素制劑抗白血病作用的研究蟲(chóng)草素對(duì)慢性支氣管哮喘和慢性氣道炎癥及抗肺纖維化的研究蟲(chóng)草素不同于現(xiàn)行主流抗白血病藥物的單一性，除可以直接抑制白血病，還具有扶正、減毒等功效。初步證實(shí)蟲(chóng)草素能誘導(dǎo)多種白血病細(xì)胞凋亡和分化，可用于白血病的治療蟲(chóng)草素對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞體外增殖、遷移能力的影響研究蟲(chóng)草素能有效抑制結(jié)腸癌細(xì)胞株的增殖、并有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抗遷移的作用蟲(chóng)草素對(duì)多種胰腺癌細(xì)胞抑制作用的研究蟲(chóng)草素具有明顯抑制胰腺癌細(xì)胞株增殖的作用，顯示出良好的抗胰腺癌細(xì)胞效應(yīng)北冬蟲(chóng)夏草和蟲(chóng)草素治療肺癌的療效和機(jī)制研究北冬蟲(chóng)夏草和蟲(chóng)草素具有明顯抑制肺腺癌細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用，對(duì)肺腺癌細(xì)胞株在提高化療敏感性方面有明顯的減毒增效作用

（二）積極拓展科研合作

在承擔(dān)國(guó)家“863計(jì)劃”課題的過(guò)程中，國(guó)寶企業(yè)不僅注重對(duì)北冬蟲(chóng)夏草工廠(chǎng)化培育關(guān)鍵技術(shù)的研發(fā)突破，同時(shí)十分注重北冬蟲(chóng)夏草與蟲(chóng)草素制劑的藥理與藥效學(xué)研究，為真正意義上實(shí)現(xiàn)野生資源的替代積極創(chuàng)造條件。為此，國(guó)寶企業(yè)采取產(chǎn)學(xué)研相結(jié)合的方式，針對(duì)嚴(yán)重危害廣大人民健康的十大疾患，同上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、復(fù)旦大學(xué)、上海交通大學(xué)、上海中醫(yī)藥大學(xué)等單位展開(kāi)了十幾項(xiàng)臨床前藥效學(xué)研究課題。研究結(jié)果展示了蟲(chóng)草素廣闊的產(chǎn)業(yè)化前景。

（三）堅(jiān)持科創(chuàng)惠民

作為一家從創(chuàng)立伊始就熱心社會(huì)公益事業(yè)的公司，國(guó)寶企業(yè)始終懷有為民服務(wù)情懷。除了進(jìn)行蟲(chóng)草素前沿領(lǐng)域的藥理藥效研究之外，國(guó)寶公司還以工廠(chǎng)化培育的北冬蟲(chóng)夏草子實(shí)體作為基礎(chǔ)原料，不斷開(kāi)發(fā)中低價(jià)位的市場(chǎng)新品，滿(mǎn)足普通百姓日益增長(zhǎng)的健康需求，例如：同江蘇隆力奇生物科技股份有限公司合作開(kāi)發(fā)蟲(chóng)草膠囊，逐步開(kāi)拓全國(guó)市場(chǎng)，創(chuàng)造了數(shù)億元人民幣的市場(chǎng)價(jià)值；與上海立豐食品有限公司合作開(kāi)發(fā)了蟲(chóng)草老鴨湯速食裝食療產(chǎn)品；同江西革命老區(qū)宜春市合作，共同開(kāi)發(fā)蟲(chóng)草系列保健茶；同中醫(yī)藥大學(xué)和化妝品公司合作，共同開(kāi)發(fā)蟲(chóng)草系列美容產(chǎn)品等。

同時(shí)，國(guó)寶企業(yè)以黨建聯(lián)建的方式深入社區(qū)，與癌癥康復(fù)俱樂(lè)部、癌友沙龍的成員交朋友，送溫暖。患者們主動(dòng)提供的產(chǎn)品服用感受為蟲(chóng)草素科研提供了第一手的直觀(guān)數(shù)據(jù)。這一系列的舉動(dòng)，在中國(guó)蟲(chóng)草素產(chǎn)業(yè)的初創(chuàng)期，走出了一條具有特色鮮明的合作之路。

（四）重視人才培養(yǎng)

中國(guó)蟲(chóng)草素產(chǎn)學(xué)研合作戰(zhàn)略聯(lián)盟已建立起先進(jìn)的人才管理機(jī)制，實(shí)現(xiàn)盟員單位科技人才的聯(lián)合聘任、人才培養(yǎng)和人才交流。通過(guò)對(duì)聯(lián)盟內(nèi)資源的集中整合調(diào)動(dòng)，將建立蟲(chóng)草素工程中心并發(fā)展成為培養(yǎng)高層次生物醫(yī)藥科技創(chuàng)新人才高地和吸引留學(xué)和海外人才的重要基地。同時(shí)，諸如成果轉(zhuǎn)化獎(jiǎng)勵(lì)基金等相應(yīng)獎(jiǎng)勵(lì)機(jī)制將一并建立以激勵(lì)科研人員的持續(xù)創(chuàng)新力。

未來(lái)展望

中國(guó)科學(xué)院院士，著名微生物學(xué)家魏江春先生對(duì)蟲(chóng)草素產(chǎn)業(yè)曾提出過(guò)以下的期許：“對(duì)于人類(lèi)生命過(guò)程，在醫(yī)藥界至少有兩個(gè)里程碑，極大地促進(jìn)了人類(lèi)平均壽命提高。第一座里程碑是牛痘疫苗的發(fā)明，它把人類(lèi)的平均壽命從20歲提高到了40歲；第二座里程碑是20世紀(jì)20年代到30年代青霉素的發(fā)現(xiàn)，它是從真菌中發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)抗生素，它的發(fā)現(xiàn)把人類(lèi)的平均壽命從40歲提高到了60歲。可以預(yù)測(cè)：延長(zhǎng)人類(lèi)壽命的第三座里程碑可能就要?dú)w結(jié)到真菌產(chǎn)業(yè)。中國(guó)蟲(chóng)草素產(chǎn)學(xué)研合作戰(zhàn)略聯(lián)盟的成立預(yù)示著真菌活性物質(zhì)產(chǎn)業(yè)在人類(lèi)健康領(lǐng)域的一個(gè)很好開(kāi)端。”

最近屠呦呦教授以及其主導(dǎo)開(kāi)發(fā)的青蒿素獲得國(guó)際社會(huì)的廣泛認(rèn)可，這預(yù)示著走化合藥之路以外，另一條走自然物提取藥的康莊大道即將呈現(xiàn)在世人眼前。國(guó)寶企業(yè)將用滿(mǎn)腔熱忱擁抱新的歷史機(jī)遇，充分利用國(guó)內(nèi)外的創(chuàng)新環(huán)境，為人類(lèi)健康事業(yè)提供全新的藥物來(lái)源。