重癥急性胰腺炎合并胃腸損害機制的研究進展

重癥急性胰腺炎合并胃腸損害機制的研究進展

余珊，周賢

(瀘州醫學院附屬醫院,四川瀘州646000)

摘要：急性胰腺炎尤其是重癥急性胰腺炎(SAP)患者早期常出現胃腸功能障礙和黏膜病變。SAP并胃腸動力障礙與神經因素、NO過量、胃腸激素變化、炎癥介質過量表達 、消化系Cajal間質細胞缺失、胰腺炎相關性腹水等有關，SAP并發消化性潰瘍的機制仍不完全清楚，多數研究認為與胰腺本身病變所致的黏膜損害因素加重和抗損害能力的削弱有關。胰腺壞死、膿毒癥、APACHEⅡ評分、胰腺膿腫、胰腺囊腫和器官衰竭均是SAP合并消化道出血的高危因素。

關鍵詞：重癥急性胰腺炎；胃腸動力障礙；胃腸黏膜損害

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.45.041

中圖分類號：R657.5 文獻標志碼：A

收稿日期：(2015-04-16)

通信作者：周賢

SAP病因復雜，病情重，病死率高，在SAP全身炎癥反應期(SIRS)和多器官功能衰竭期(MOF)胃腸道作為最常受累的靶器官可出現功能障礙和黏膜病變，引發胃排空減慢、十二指腸運動遲緩、麻痹性梗阻、腹腔間隔室綜合征(ACS)、腸道細菌移位和毒素吸收、敗血癥、消化性潰瘍、消化道出血、消化道瘺等[1]，嚴重影響SAP病程和預后。然而SAP并發胃腸損害的機制目前仍未完全闡明。現對SAP并發胃腸損害機制的研究進展作一綜述。

1SAP并胃腸動力障礙的機制

胃腸運動受神經、內分泌、肌源性調控，此外炎癥因子、NO、胰腺炎相關性腹水(PAAF)、微循環障礙及氧自由基損傷、腸能源減少、消化系Cajal間質細胞(ICC)缺失等均為其影響因素[2]。研究表明胃腸動力障礙與SAP緊密聯系，早期改善胃腸動力是治療SAP的重要環節[3]。

1.1神經因素、NO過量胃腸道神經支配系統包括外來自主神經和內在神經。外來自主神經包括交感和副交感神經，二者有相互抑制的作用，其中交感神經興奮時，可引起消化道運動減弱、腺體分泌抑制及血流量減少，而副交感神經興奮時，可使消化道收縮、腺體分泌增加。SAP時主要表現為交感神經興奮，消化道血流量減少、運動減弱；研究發現，刺激迷走神經能加速胃排空，減少胃內容量。內在神經即腸神經系統(ENS)由壁內神經叢組成，有調控胃腸道功能的獨立整合系統，根據各種神經所釋放的神經遞質不同，分為膽堿能、腎上腺、非腎上腺非膽堿能(NANC) 神經元[4]。ENS比自主神經更為重要，切斷所有外來自主神經，ENS仍可維持規律的胃腸運動[5]。目前研究最多的是肽能神經(屬非腎上腺非膽堿能)及NO,二者在NO合成酶(NOS)介導下形成，是 NANC神經元釋放的抑制性傳遞介質之一，其能誘導胃腸道舒張,抑制胃的運動。NO抑制胃腸收縮可通過與體內的可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)受體結合，提高胞內cGMP 水平，cGMP 依賴性蛋白激酶被激活，使胞質內游離鈣離子濃度降低、平滑肌舒張[6]；另外，可影響胃腸電活動，研究[7]表明刺激NANC神經可使胃腸道平滑肌細胞產生抑制性接點電位，使平滑肌舒張；還可通過降低MMC的頻率并抑制峰電位的產生從而使小腸平滑肌細胞的電生理特性發生改變，最終導致腸道平滑肌的松弛[8]。研究[9]表明，過量的NO可促使氧自由基生成、抑制ATP形成、損害肌動蛋白骨架進而導致胃腸收縮障礙及細菌移位。SAP時iNOS明顯增多,應用iNOS抑制劑可增加空腸運動頻率[10]。Barocelli等[11]在小鼠缺血再灌注損傷實驗中發現胃腸蠕動明顯延長,同時伴隨NO及中性粒細胞浸潤顯著增多，而iNOS基因敲除及選擇性抑制iNOS的小鼠未見胃腸動力明顯減慢。此外過量的NO可發揮神經毒作用，消耗神經元的能量儲備，導致黏膜下及肌間神經元出現損傷，使腸神經系統出現損傷導致胃腸動力障礙。

1.2胃腸激素變化胃腸激素在胃腸運動中起重要的調節作用。胃動素(MTL)是由22個氨基酸組成的多肽，由小腸上部隱窩上皮細胞分泌,通過胃和小腸平滑肌細胞膜上的胃動素受體直接興奮平滑肌；或作用于迷走神經上的受體促進Ach釋放使胃腸運動加快[12]。MTL呈周期釋放，峰值出現在MMCⅢ相，是MMC的啟動因素[13]。研究[14]發現MTL還可與中樞神經系統中受體結合耦連G蛋白使磷酸肌醇酯生成增多，胞內Ca2+進一步增加，促進胃腸運動。SAP并發胃腸動力障礙時MTL明顯減少，治療后MTL水平升高、腸蠕動增加[15]。血管活性腸肽(VIP)是由28個氨基酸組成的一種直鏈結構小分子神經多肽，存在于黏膜下及肌間神經叢，是NAAC抑制系統釋放的抑制性神經遞質之一，可直接通過VIP受體或間接誘導NOS促進NO釋放，使消化道平滑肌松弛、胃排空減慢、小腸運動受抑等。直接途徑指VIP作用于VIP特異性受體，與Gs蛋白結合后腺苷酸環化酶被激活，cAMP生成增多，cAMP依賴的蛋白激酶 A(PKA)活化，使平滑肌細胞Ca2+內流減少，抑制胃腸平滑肌收縮[16]。間接途徑指VIP與受體結合后使NO合成增加，活化cGMP 依賴的蛋白激酶G(PKG)，使平滑肌舒張。研究表明SAP時VIP能通過影響胃腸道平滑肌電活動而導致胃腸動力障礙。Hernández-Barbáchano等[17]發現SAP合并胃腸動力障礙時血清VIP水平明顯升高。Wang等[18]發現SAP患者全結腸運輸時間均較對照組明顯延長,且血清中MTL、CCK水平下降、VIP血清水平升高。說明這些胃腸激素變化可能是導致胃腸動力障礙的原因之一，此外胃泌素、膽囊收縮素、P物質(SP)及生長激素等胃腸道激素亦參與調控胃腸道運動功能, 然而其作用機制及相互間作用尚不明確,需進一步研究。

1.3炎癥介質過量表達SAP早期單核巨噬細胞激活釋放大量促炎因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1、IL-6等并上調COX-2 表達,產生PGE2 ,引起胃腸功能障礙并加重全身炎癥反應[19]。Koh等[20]發現腸黏膜通透性、內毒素、IL -6、TNF-α與CT嚴重指數(CTSI)呈正相關，且反映疾病的預后。研究[21]發現給予大鼠IL-1、IL-6可影響大鼠結腸黏膜離子轉運參數變化、神經傳遞發生改變,平滑肌收縮反應減少,從而引起結腸運轉功能障礙。SAP早期炎癥階段，IL-6大量釋放并刺激肝臟合成急時相蛋白。TNF-α可上調黏附分子、NO和氧自由基水平，損傷血管內皮細胞、促進血栓的形成、引起局部缺血組織損傷；還可刺激C反應蛋白合成并可促進 IL-6過度表達，放大炎性反應。TNF-α和IL-1可引起NOS活性增強，NO生成增加引起平滑肌舒張[22]。相關研究發現，NF-κB在炎性介質釋放中發揮關鍵作用。AP時NF-κB二聚體解聚被激活，發生核易位誘導mRNA合成，引起TNF-α及IL-6等炎性因子表達增加、上調細胞間黏附分子1(ICAM-1)蛋白表達使炎性細胞募集。此外研究證實脂多糖(LPS)及TNF-α可激活NF-κB，上調ICAM-1表達，平滑肌細胞膜L型Ca2+通道1C亞單位表達減少,最終抑制平滑肌收縮。

1.4ICC減少研究[23]表明，ICC以細胞網的形式存在于整個胃腸道，是胃腸平滑肌的起搏細胞，產生和傳播慢波電位并參與神經信號轉導，對維持正常胃腸運動起重要調節作用。ICC能表達原癌基因c-kit,基因產物酪氨酸激酶受體Kit及其信號通路又與ICC增殖分化和表型維持有關。c-kit免疫反應蛋白為胃腸道ICC的特異性標志物，在胃腸道中僅由ICC表達。ICC發育、存活及增殖與c-kit、其內源性配體干細胞因子(SCF)結合后激活一系列信號分子有關，由此可見，SCF/c-kit信號通路是維持ICC所必不可少的。伊馬替尼是一種c-kit強效抑制劑，可消除小鼠小腸圓形肌肉的自發運動[24]，ICC的c-kit信號對小腸運動起重要作用。Shi等[25]在探討Cajal間質細胞介導AP引起的胃腸道動力障礙實驗中，用免疫組化染色顯示圍繞亞肌神經叢和肌間隔區域c-kit陽性細胞、c-kit的蛋白和mRNA水平在SAP組顯著降低，且形態在SAP組出現變化，如線粒體空泡、不規則的空泡和松動的橋粒樣連接等，而對照組ICC超微結構正常。由此推測ICC減少或其超微結構的變化影響了ICC的功能，最終導致胃腸道動力障礙。

此外通過近年來的研究我們發現，“神經運動末梢-肌間叢ICC-平滑肌細胞(ENS-ICC-SMC)”之間緊密聯系，且在ICC所在的區域亦集中分布支配胃腸平滑肌的神經。胃腸平滑肌的收縮、蠕動和ICC受體與胃腸神經遞質和肽類物質結合使ICC去極化有關。深肌叢ICC(ICC-DMP)可由SP、NO、Ach、VIP等支配，通過ENS-ICC-SMC傳遞興奮性或抑制性信號，促進或抑制胃腸運動，起控制和協調作用。由此推測NO、Ach、VIP與ICC之間密切聯系，任何因素紊亂均可引起胃腸動力障礙。劉穎等[26]在SAP伴有胃腸動力障礙大鼠模型中,觀察到結腸肌間叢 NOS神經元活性增強,推測NOS表達增多與胃腸動力障礙有關。此外NO能激活可溶性鳥苷酸環化酶(sGC), 而sGC存在于小腸ICC-DMP中，因此ICC亦受氮能抑制性神經元支配。

1.5PAAFAP時胰液、胰酶及其產生的毒性產物釋放入血致血管通透性增加，血漿成分進入腹腔產生大量PAAF。腹水中含大量的消化酶、血管活性物質、壞死組織及其崩解產物，可導致麻痹性腸梗阻。PAAF使腹內壓急劇上升，嚴重時繼發腹腔間室綜合征限制腸道運動。PAAF除了對細胞的直接毒性作用外, 還可干擾炎癥反應來調控胃腸運動。Wang等[27]證實, TNF-α和IL-6 mRNA在PAAF中過度表達, 且與腹水中溶質的濃度呈劑量依賴性, 表明PAAF通過干擾炎性反應和抗炎反應通路上調促炎因子, 加重急性炎性反應。

2SAP并胃腸黏膜損害的機制

2.1消化性潰瘍(PU)SAP患者常合并胃腸黏膜損害，內鏡檢查排除充血、糜爛、水腫等主觀模糊黏膜病變，PU檢出率達52.6%[28]。并發PU的機制仍不完全清楚，多數研究認為與胰腺本身病變所致的黏膜損害因素加重和抗損害能力的削弱有關。

2.1.1黏膜缺血SAP應激條件下胃黏膜缺血可能是并發潰瘍的重要因素[28]。交感神經興奮、高濃度胰蛋白酶使血流呈高凝狀態加上激肽釋放酶被激活均可使血管收縮致胃黏膜血流減少、抵抗力下降，導致胃黏膜潰瘍形成。

2.1.2病理損傷SAP本身病變引起組胺及溶血卵磷脂的增加，導致溶酶體膜破壞和酶的釋放，以及大量有毒性的炎癥介質釋放，引起黏膜應激性病理損傷。

2.1.3酸堿失衡SAP時胃腸運動減弱，幽門關閉不全，大量膽汁、胰液及十二指腸液反流入胃，致H+在胃腔黏膜內集聚，黏膜屏障遭到破壞而形成應激性潰瘍。由于胰腺碳酸氫鹽分泌的減少使十二指腸酸性狀態加重導致AP患者易患十二指腸潰瘍。

2.1.4其他研究[28]證明AP合并胃黏膜損傷不是乙醇的直接作用，亦不是通過胃泌素刺激胃酸分泌增加這一途徑引起，幽門螺桿菌感染在胰源性胃損害的發展中不起主要作用。研究發現早期使用質子泵抑制劑可預防SAP發生應激性潰瘍，對治療和預后有一定影響[29]，對指導臨床上使用抑酸劑及胃黏膜保護劑來防止胃酸刺激胰酶的分泌和胃炎、消化性潰瘍的進一步發展和擴散有一定意義。

2.2消化道出血上消化道出血在AP中較為少見，一旦發生，預示病情兇險，病死率高。SAP合并消化道出血位居MODF序貫發生的第二位，如果短期內出血量超過1 000 mL則是胃腸道功能衰竭的體現，胰腺壞死、膿毒癥、APACHEⅡ評分、胰腺膿腫、囊腫和器官衰竭均是出血的高危因素[30]。

2.2.1應激性和消化性潰瘍出血SAP多種病因引起的機體應激反應導致機體縮血管作用物質(如白三烯、血栓素等)合成相對較多，局部黏膜缺血、缺氧；胃黏膜肥大細胞釋放組胺增加，毛細血管通透性增加、紅細胞外滲；同時組胺可使胃酸分泌增加最終導致黏膜壞死、脫落。

2.2.2胰腺或胰周膿腫組織缺血壞死、消化酶破壞組織、細菌污染聯合作用穿破鄰近的胃和橫結腸等消化道，表現為消化道出血；如穿破鄰近血管則表現為腹腔出血。

2.2.3胰腺假性囊腫胰酶侵蝕胰腺胰周重要血管，導致血管急性破裂或形成假性動脈瘤破裂出血。

2.2.4胰源性門靜脈高壓癥脾靜脈被局部炎性病變或假性囊腫壓迫及SAP造成的血液高凝狀態,易發生脾靜脈栓塞，形成“左側門靜脈高壓癥”[31]，繼而導致胃底曲張靜脈破裂出血。

2.2.5SAP劇烈惡心、嘔吐致食管-賁門黏膜撕裂 此外行胃腸減壓時，安置胃管操作不當及留置時間過長，亦可造成黏膜損傷、出血。此外，SAP還可并發腸壞疽、腸系膜血栓、出血性結腸炎、十二指腸及結腸的穿孔與狹窄等胃腸道并發癥。

綜上所述，SAP并胃腸損害的病因復雜，隨著研究的深入,引起胃腸損害的機制逐步闡明, 為臨床治療提供了更多的新思路。糾正胃腸道功能障礙及預防胃腸黏膜損害是治療SAP的重要環節,對SAP的病程和預后有重要影響。

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