利妥昔單抗聯合環磷酰胺治療難治性ITP療效觀察

李世俊，司玉玲，龐華

(天津市第四中心醫院，天津300140)

特發性血小板減少性紫癜(ITP)是以血小板減少、骨髓巨核細胞增加或正常同時伴有成熟障礙為特征的出血性疾病。70%左右患者采用糖皮質激素、丙種球蛋白、脾切除及免疫抑制劑等常規治療效果顯著，但仍有20% ～30%的患者轉為難治性ITP。2010年1月～2012年12月，我們采用利妥昔單抗聯合環磷酰胺治療難治性ITP 9例，療效較好，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究對象為我院同期收治的9例難治性ITP患者，其中男3例、女6例，年齡42～87歲，平均62.4歲，病程3～22年，均符合難治性ITP診斷標準［1］;均伴有不同程度的活動性出血癥狀，包括皮膚出血點或瘀斑、鼻出血、牙齦出血、黑便、血尿等;血小板(1～20)×109/L。均經標準劑量糖皮質激素治療3～6個月無效或短暫有效，2例曾應用丙種球蛋白足量治療，3例行脾切除術后應用免疫抑制劑治療無效。排除乙肝、丙肝、HIV、肝腎功能不全、心肺功能不全患者。

1.2 治療方法 9例均采用利妥昔單抗聯合環磷酰胺治療:靜脈滴注利妥昔單抗(滴注前采用單獨靜脈通道滴注地塞米松5 mg預防過敏反應)100 mg，每次滴注時間不少于1 h，每周1次，共治療4周;同時于每周第1天靜脈滴注環磷酰胺0.8 g/次;序貫口服環磷酰胺2 mg/(kg·d)，維持2～3個月。有感染傾向者進入層流病房，有出血加重傾向者及時輸注血小板。定期觀察血常規，每周監測肝腎功能。序貫口服環磷酰胺結束后隨訪6個月。

1.3 療效觀察 參照文獻標準［1］判定療效。顯效:血小板恢復正常，無出血癥狀，持續3個月以上;良效:血小板升至50×109/L以上或較原水平上升30×109/L以上，或基本無出血癥狀，持續2個月以上;進步:血小板有所上升，出血癥狀改善，持續2周以上;無效:血小板計數及出血癥狀無改善或惡化。將顯效及良效合計為有效，計算總有效率［(顯效+良效)/總例數］，觀察利妥昔單抗不良反應(寒戰、發熱)及復發(再次出現血小板減少、骨髓巨核細胞增加或正常同時伴有成熟障礙)情況。

2 結果

9例患者中顯效3例、良效5例、進步1例。總有效率88.9%。2例首次應用利妥昔單抗時出現寒戰、發熱，經對癥治療后好轉;3例治療過程中出現肺部感染，轉入層流病房并應用抗生素治療后好轉;1例出現消化道出血加重，予輸注血小板、加強抑酸護胃治療后好轉。治療期間復查肝腎功均無明顯變化。1例患者口服環磷酰胺結束1月后出現血小板下降、消化道出血，經靜脈滴注環磷酰胺0.8 g/次，每周1次，連續4周后出血癥狀消失，但血小板數仍未達到有效。9例患者均未出現復發。

3 討論

ITP是一種免疫系統性疾病，主要表現為體液免疫異常［2］，體內出現針對血小板的自身抗體，該抗體與血小板膜表面糖蛋白結合，隨后致敏的血小板通過Fc受體被巨噬細胞吞噬或因補體活化而破壞。但并非所有ITP患者均能在體內檢測到血小板自身抗體，且自身抗體陰性者免疫抑制治療仍然有效，提示細胞免疫異常參與了ITP的發生。Psaila等［3］發現，ITP發病中T細胞亞群數量異常及比例失衡使T細胞介導的免疫調節機制紊亂，導致B淋巴細胞激活的增加以及對血小板和巨核細胞介導的細胞毒作用。有報道［4］稱急性ITP主要以體液免疫功能亢進為主，而慢性期患者以細胞免疫功能亢進為主。

利妥昔單抗是一種CD20單克隆抗體，可與B淋巴細胞上的CD20結合，引發補體和抗體依賴的細胞毒殺傷作用，抑制B淋巴細胞產生自身抗體，阻斷其作為抗原提成細胞活化自身反應性T細胞，以及與致敏血小板競爭結合 Fc受體，減少血小板的破壞［5，6］;目前已廣泛用于自身免疫性血液病的治療［7～9］。環磷酰胺能抑制細胞增殖，非特異性殺傷抗原致敏的小淋巴細胞，抑制其轉化為免疫母細胞，同時抑制B淋巴細胞的轉化，對體液免疫和細胞免疫均有抑制作用［10～12］，目前多用于淋巴系統性疾病［13～15］、自身免疫性疾病的治療。利妥昔單抗聯合環磷酰胺可增加免疫抑制效果。本組患者總有效率為88.9%，高于目前文獻報道［16，17］，證實利妥昔單抗聯合環磷酰胺治療難治性ITP療效確切，且不良反應少。

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