重型顱腦創傷繼發應激性潰瘍的機制及治療研究進展

摘要:應激性潰瘍(SU)是重型顱腦創傷(sTBI)常見并發癥之一，對患者存在致命威脅。目前，sTBI繼發SU的西醫病機是神經內分泌失調、胃黏膜保護屏障功能減弱等，但治療藥物比較局限，有些藥物甚至會產生并發癥;而中醫方面，單味中藥及湯劑治療sTBI繼發SU的機制研究不夠深入，診療標準不統一，但臨床報道的有效率較高。因此，中西醫結合治療sTBI繼發SU可互相取長補短，有助于提高臨床療效。

doi: 10．3969/j．issn．1002-266X．2015．16．042

基金項目:國家自然科學基金青年科學基金項目(11102235) ;天津市自然科學基金重點項目(12JCZDJC24100) ;天津市科技支撐計劃重點項目(14CZDGX00500) ;天津市衛生局科技基金項目(2013KZ134) ;武警后勤學院附屬醫院種子基金項目(FYM201432)。

通信作者:涂悅，E-mail: ytumail@ vip．126．com

隨著社會中交通事故、建筑工傷及暴力犯罪等致傷事件的增加，重型顱腦創傷(sTBI)成為全球主要關注的健康和社會經濟問題。應激性潰瘍(SU) 是sTBI的常見并發癥，是機體在應激狀態下發生急性消化道糜爛、潰瘍等，甚至出現消化道出血、穿孔，有效防治SU是提高sTBI患者救治成功率的重要方法 ［1，2］。西醫治療sTBI繼發SU具有獨特的優勢，而近年來中醫在其機制和治療方面也取得了巨大進步。因此，本文分別從中醫、西醫角度對sTBI繼發SU的機制和治療進展作一綜述。

1　SU繼發sTBI的機制

1．1　西醫機制

1．1．1　下丘腦—垂體—腎上腺皮質軸　sTBI后應激狀態下分泌糖皮質激素，可增加胃酸、胃蛋白酶分泌，并減少胃黏液、HCO － 3的合成，同時抑制上皮細胞再生。應激狀態下交感—腎上腺髓質系統激活，患者血液中兒茶酚胺水平升高，血管收縮導致胃黏膜血流量減少而缺血缺氧。迷走神經興奮刺激乙酰膽堿分泌，而乙酰膽堿誘導胃壁細胞上的M 3受體，進而激活第二信使來誘發IP 3/Ca 2 +使H +-K +-ATP泵開放，增加了胃酸的產生 ［3］。

1．1．2　低灌注/再灌注損傷　胃腸黏膜潰瘍損傷與胃腸血流量、氧輸送以及碳酸氫鹽的減少有關，黏膜屏障的滲透性破壞使H +反向彌散，與胃蛋白酶共同作用損害黏膜和上皮細胞。內臟血流灌注不足導致胃腸蠕動功能下降，延遲了酸性物質從胃內的清除，從而增加潰瘍的發生幾率 ［4］。動物研究已經證明，內臟低灌注和胃黏膜損傷與低血壓、胃酸分泌增加以及再灌注程度密切相關。局部組織發生長時間的低灌注，即使恢復血流，一氧化氮合成酶(iNOS)的增加也會導致細胞死亡，加重炎性反應。許多基礎研究表明，在內臟小動脈血管收縮的情況下，快速液體復蘇能加速多臟器功能衰竭 ［5］。

1．1．3　環氧化酶2通道　內源性NO和內皮素1的產生以及氧化應激是黏膜損傷發生的關鍵因素 ［5］。在小鼠模型中已經證明，iNOS可通過多項機制產生保護胃黏膜和促潰瘍的雙向作用，缺血/再灌注刺激iNOS生成，通過NO衍生的活性化合物誘導缺血氧化應激反應 ［6］。另有研究顯示，環氧化酶2通道產生的前列腺素在黏膜損傷中具有保護和治愈胃黏膜的作用 ［7］。

1．1．4　氧化應激反應　動物研究證明，在冷束縛應激下氧化應激和黏膜損傷程度之間存在正相關性。別嘌醇對氧化應激反應具有抑制作用，在局部缺血情況下能顯著減輕胃黏膜損傷。最新研究表明，活化氧反應敏感的轉錄因子(如核因子κB)和絲裂原活化蛋白激酶(如p38蛋白)可以通過調節異常的促炎細胞因子來調控氧化應激反應 ［3］。

1．2　中醫病機　脾胃學說是中醫臟象學說的重要組成部分，SU屬中醫脾虛、胃虛、胃痛、反胃及腹痛等范疇，即《靈樞·脹論》所言“胃脹者，腹滿，胃脘痛” ［8］。胃腑氣機不通導致氣滯進一步“胃氣餒而化熱”，灼傷脈絡引起后續出血等臨床癥狀。因此，中醫病機為氣機失調、損傷臟腑、耗傷精血，其中氣機失調是基礎 ［9］。也有學者認為“腑氣不通，痰濁停聚”是SU的基本病機。另有些學者認為，脾胃損傷、清陽不升、陰火郁結是SU的基本病機。國內學者認為，SU具有由氣及血，由實轉虛、寒熱轉化或寒化傷陽或熱化傷陰等病機特點 ［10］。SU實為本虛標實、血瘀、氣滯、濕熱等邪實兼夾并現，然標實終因中虛而生，必以脾胃虛弱為本。SU出血后淤血積于體內阻礙新血再生，不僅出血不易停止，反而會加重出血，臨床以嘔吐夾有紫暗血塊、血便等癥狀為主，治療強調以止血不留瘀、化瘀不動血、止血化瘀、泄熱通下為法。

2　SU繼發sTBI的治療

2．1　西醫治療

2．1．1　質子泵抑制劑與H 2受體拮抗劑　質子泵抑制劑和H 2受體拮抗劑均能預防重癥患者的上消化道出血。其中，質子泵抑制劑能選擇性與壁細胞上的H +-K +-ATP酶結合，阻斷胃酸分泌;其次，抑酸后的負反饋作用可引起高胃泌素血癥，增加胃黏膜血流量，加快應激性潰瘍的愈合。臨床證明，質子泵抑制劑比H 2受體拮抗劑更能有效防止上消化道出血。H 2受體拮抗劑能抑制細胞色素P450酶系統，干擾抗菌活性，并能引起低血壓和血小板減少。雖然臨床試驗顯示，法莫替丁治療SU的胃內pH值要高于蘭索拉唑，兩種藥物在用藥3 d內對胃酸分泌具有相同的抑制作用;導致黏膜損傷和血小板減少的發生率比較，也沒有差異性。但也有研究表明，質子泵抑制劑導致血小板減少癥要少于H 2受體拮抗劑，質子泵抑制劑可能降低氯吡格雷的抗血小板作用，尤其是當與阿司匹林聯用時，此臨床結果仍待觀察 ［11，12］。國外文獻報道，防治SU時應用質子泵抑制劑與H 2受體拮抗劑，可并發導致腹瀉，增加其病死率 ［13］。

2．1．2　胃黏膜保護劑　硫糖鋁是蔗糖硫酸鋁合物，可增加黏度黏蛋白水平，并增加胃黏膜血流量，刺激前列腺素分泌，同時具有保護黏膜增殖區、促進黏膜再生以及殺菌等作用。有研究表明，硫糖鋁比H 2受體拮抗劑在預防上消化道出血方面效果更好 ［1］。

2．1．3　腸內營養　sTBI后機體處于高代謝狀態，傷后持續2周的低營養狀態可明顯增加患者的病死率。腸內營養可以刺激胃腸蠕動，增加胃黏膜血流量，修復及改善腸道免疫功能，減少因腸內電解質代謝紊亂帶來的組織水腫變化。早期24 h內足熱量腸內營養可有效降低sTBI患者SU的發生，腦外傷后腸內營養不僅可以防治黏膜缺血，還可以減少酸抑制劑治療劑量，減少并發癥的發生，并降低醫療成本 ［3］。研究表明，SU患者接受腸內營養和酸抑制劑聯合治療后并不能完全減少胃腸黏膜出血的風險。當患者接受腸內營養治療并加入酸抑制劑時，增加醫院獲得性肺炎的風險，導致病死率的升高 ［14］。

2．1．4　烏司他丁　烏司他丁是一種從人尿中分離純化的蛋白酶抑制劑，能抑制糜蛋白酶、胰蛋白酶、組織蛋白酶等多種水解酶的活性，穩定溶酶體膜，抑制炎癥介質的釋放。國內學者臨床研究證實 ［15］，對照組給予洛賽克針(奧美拉唑)或者泮托拉唑，治療組在對照組治療基礎上加用烏司他丁，兩組療效比較具有顯著差異。烏司他丁在sTBI繼發SU患者的治療中起到止血作用，具有較好的臨床使用價值 ［16］。

2．1．5　其他　褪黑素(MT)參與抗氧化系統，防止細胞產生氧化損傷，能對SU有一定的保護作用 ［17］。生長抑素 ［18］對神經系統具有興奮作用，能降低胃黏膜血流量，抑制胃腸道黏膜上皮細胞生長。熱休克蛋白70(HSP-70)是HSP家族中的一種，能增加胃黏膜細胞對抗應激原的能力，從而有效防止SU的發生 ［19］。

2．2　中醫治療　①大黃:味苦、性寒，具有涼血活血去瘀、清熱止血之效。不僅對胃酸分泌有一定抑制作用，還可降低胃蛋白酶活性，對應激引起的自主神經紊亂有一定調節作用。此外，大黃具有清除腸內腐敗物質和毒素、促進胃腸道新陳代謝的作用 ［20］。②白芨:具有收斂止血與消腫生肌作用，可有效保護鹽酸引起的大鼠胃黏膜損傷，增強黏膜防御功能，白芨灌胃在中樞性SU的治療中有預防作用 ［11］。③目前多項研究表明，地榆、丹參、銀杏葉均具有抗炎殺菌、增強機體抵抗力、改善缺血再灌注損傷以及延緩胃腸功能障礙的作用 ［12］。④國內學者報道，將生大黃粉、白芨、地榆聯合加溫開水灌胃治療SU的效果顯著 ［23，24］。

2．3　中西醫結合治療　①瘀血阻絡型:治以活血通絡、理氣和胃。有學者在西醫綜合治療的基礎上加用自制和胃湯而取得較好療效 ［25］，其中田七、旱蓮草、制半夏、黃連、厚樸具有止血、凝血、消腫及生肌等作用。和胃湯與胃黏膜保護藥聯合應用，不僅發揮了中西醫結合的優勢，同時起到了抑制潰瘍的作用。②氣滯血瘀型:治以行氣止痛、活血化瘀、收斂制酸。以小柴胡湯和丹參飲進行加減，疏利三焦氣機兼和胃氣，丹參飲行氣止痛、活血化瘀，方中柴胡對胃黏膜損傷有保護作用。③痰濁停聚型:消痰通腑方從痰隨氣結、開氣即以通痰的角度出發，由二陳湯和小承氣湯加減化裁而成，其中二陳湯對慢性胃炎等胃部疾病有促進炎癥吸收的作用 ［17］。該方配伍嚴謹，組方考究，臨床療效明顯。④脾虛血瘀型:參七白芨湯在西醫治療基礎上能顯著降低SU患者的胃泌素水平，降低胃酸PH值，促進胃腸功能，其有效率顯著高于對照組 ［26］。香砂六君子丸能增強胃黏膜血流，增強胃黏液—碳酸氫鹽屏障功能。⑤此外，云南白藥能增加血小板活化，加速凝血酶的生成，同時能促進胃黏膜血管內皮細胞和成纖維細胞生成 ［27］。穴位針灸“足三里”對胃黏膜損傷具有好的療效，但機制有待進一步研究。

綜上所述，目前sTBI繼發SU的西醫病機是神經內分泌失調、胃黏膜保護屏障功能減弱等，但治療藥物比較局限，有些藥物甚至會產生并發癥;而中醫方面，單味中藥及湯劑治療sTBI繼發SU的機制研究不夠深入，診療標準不統一，但臨床報道的有效率較高。因此，中西醫結合治療sTBI繼發SU可互相取長補短，有助于提高臨床療效。