唑來膦酸注射液治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥不良反應的觀察

周淑蘭，章志玲，梅志亮

(江西省人民醫(yī)院老年病科，南昌 330006)

唑來膦酸注射液治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥不良反應的觀察

周淑蘭，章志玲，梅志亮

(江西省人民醫(yī)院老年病科，南昌 330006)

目的 觀察唑來膦酸注射液治療絕經(jīng)后女性原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥伴或不伴自發(fā)性骨折的臨床不良反應。方法 選取2013年1—12月在江西省人民醫(yī)院住院治療的絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者60例，所有患者均檢測血鈣、血磷正常，肌酐清除率(Ccr)>35 mL·min-1，補充足夠的鈣劑、維生素D3或活性維生素D，靜脈滴注唑來膦酸注射液5 mg，給藥前靜脈或口服補水500～1 000 mL，滴注唑來膦酸注射液時間必須>15 min，其中39例患者滴注唑來膦酸注射液前約1 h使用了解熱鎮(zhèn)痛藥(布洛芬膠囊)，21例患者滴注唑來膦酸注射液前未使用解熱鎮(zhèn)痛藥。觀察患者滴注唑來膦酸注射液后1個月內(nèi)不良事件(發(fā)熱、肌肉及關節(jié)疼痛)的發(fā)生情況。結(jié)果 39例在使用唑來膦酸注射液前1 h，預防性使用解熱鎮(zhèn)痛藥的患者，使用唑來膦酸后出現(xiàn)低熱10例，中熱3例，肌肉及關節(jié)疼痛的15例，無癥狀的11例。21例在使用唑來膦酸前未預防性使用解熱鎮(zhèn)痛藥的患者，使用唑來膦酸后出現(xiàn)低熱的6例，中熱2例，肌肉及關節(jié)疼痛的3例，一過性腎功能損害1例，無癥狀9例。2組患者均未出現(xiàn)高熱，發(fā)生一過性血肌酐升高的患者1例，經(jīng)靜脈補水治療后1個月血肌酐恢復正常。結(jié)論 在絕經(jīng)后女性原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥伴或不伴自發(fā)性骨折時，在補充足夠活性鈣劑及維生素D3或活性維生素D后，使用唑來膦酸注射液不良反應較輕；發(fā)熱及骨骼肌疼痛等不良反應可用解熱鎮(zhèn)痛藥預防或緩解。

骨質(zhì)疏松癥； 絕經(jīng)后女性； 唑來膦酸注射液

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是以骨質(zhì)減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征，致使骨的脆性增加以及易發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病，常見于絕經(jīng)后婦女和老年人，女性較男性多見，在輕微外傷或無外傷的情況下都容易發(fā)生骨折，尤其75歲以上的婦女骨折發(fā)生率高達80%以上；骨質(zhì)疏松性骨折的危害很大，常導致患者致殘率和病死率的增加；如發(fā)生髖部骨折后1年之內(nèi)，死于各種并發(fā)癥的患者達20%，而存活者中約50%致殘，生活不能自理，生活質(zhì)量下降，消耗大量人力、物力，加重社會負擔[1]。因此，早期診斷、及時預測骨折風險并采取規(guī)范的防治措施十分重要。

規(guī)范化治療包括正確的生活方式、補充鈣劑及維生素D作為骨質(zhì)疏松基礎治療及抗骨質(zhì)疏松藥物的應用[1]，雙膦酸鹽類藥物作為抗骨質(zhì)疏松藥中的一大類在臨床使用廣泛，唑來膦酸注射液(商品名密固達)是雙膦酸鹽類藥物中的一種，使用方法為1年1次，相比長期口服給藥，簡化了治療方式，提高了患者長期用藥治療的依從性[2]。

本研究旨在探討唑來膦酸注射液使用安全性及不良反應的觀察及處理。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2013年1—12月在江西省人民醫(yī)院診治的絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者60例，年齡64～88(80±8)歲。伴自發(fā)性骨折者16例，其中胸椎骨折6例，腰椎骨折10例。DXA測定骨密度降低程度≥2.5個標準差或降低1.0～2.5個標準差，伴有1處或多處骨折，血鈣、血磷正常，肌酐清除率(Ccr)>35 mL·min-1[Ccr=[(140-年齡)×體質(zhì)量(kg)]/[0.818×血肌酐(Scr，μmol·L-1)×0.85]，無下頜骨壞死及煙酒嗜好，無唑來膦酸或其他膦酸鹽類藥物過敏，未使用激素類藥物。

1.2 治療方法

所有患者均完成血鈣、血磷、腎功能、骨密度等檢查，均補充足夠的鈣及維生素D3或活性維生素D，血鈣、血磷正常，Ccr>35 mL·min-1。給予唑來膦酸注射液(瑞士諾華公司，批號：H20070127，進口藥品注冊標準 JX20060152)5 mg靜脈滴注，滴注時間必須>15 min，給藥前后給予靜脈或口服補水500～1 000 mL。其中39例患者輸注唑來膦酸注射液前約1 h預防性使用了解熱鎮(zhèn)痛藥布洛芬膠囊(中美天津史克制藥有限公司，批號：10900089)0.2 g，口服。

1.3 觀察指標及判斷標準

觀察患者使用唑來膦酸注射液后1個月內(nèi)發(fā)熱、肌肉及關節(jié)疼痛等并發(fā)癥的發(fā)生情況。使用口腔溫度計測體溫，患者使用唑來膦酸注射液前的體溫為基礎體溫，較基礎體溫升高0.5 ℃度為發(fā)熱(低熱)，38～38.9 ℃為中度發(fā)熱，≥39 ℃ 為高熱。疼痛分5級，1級：無疼痛；2級：輕度疼痛(睡眠不受影響)；3級：中度疼痛(可以忍受，對睡眠有影響，但可以入睡)；4級：重度疼痛(無法忍受，疼痛導致無法正常睡眠)；5級：嚴重疼痛(超過以往經(jīng)歷過的任何疼痛)。如使用唑來膦酸注射液后疼痛較前加重一級以上視為疼痛不良反應。

2 結(jié)果

39例患者在使用唑來膦酸前約1 h預防性使用解熱鎮(zhèn)痛藥，使用唑來膦酸后出現(xiàn)低熱10例，中度發(fā)熱3例，肌肉及關節(jié)疼痛15例，無癥狀11例。21例患者在使用唑來膦酸前未預防性使用解熱鎮(zhèn)痛藥，使用唑來膦酸后出現(xiàn)低熱6例，中度發(fā)熱2例，肌肉及關節(jié)疼痛3例，一過性腎功能損害1例，無癥狀9例。2組患者中均未出現(xiàn)高熱。有發(fā)熱、肌肉及關節(jié)疼痛等癥狀的患者繼續(xù)使用布洛芬膠囊后3～7 d，上述癥狀均緩解。1例出現(xiàn)一過性血肌酐升高的患者在靜脈補水治療后1個月血肌酐恢復正常。

3 討論

骨質(zhì)疏松癥及骨質(zhì)疏松性骨折已成為中國走向老齡化社會面臨的最嚴峻挑戰(zhàn)之一，是威脅我國公眾健康的重要危險因素。在現(xiàn)階段，骨質(zhì)疏松癥治療普遍存在的問題是患者對于現(xiàn)有藥物治療手段的依從性不佳，不能堅持長期治療。此外，醫(yī)生和患者對于骨質(zhì)疏松癥的長期治療也沒有形成統(tǒng)一的認識，只強調(diào)短期緩解疼痛癥狀，忽視長期治療對預防骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生的積極作用，導致骨質(zhì)疏松性骨折等并發(fā)癥的發(fā)生率逐年升高。

目前常用于骨質(zhì)疏松癥的藥物治療方案為鈣劑+維生素D，再加一種抗骨吸收藥物?？构俏账幬镉卸喾N，作用機制也有所不同，主要以抑制骨吸收為主或以促進骨形成為主，如雙磷酸鹽、降鈣素、雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、鍶鹽、維生素K2、植物雌激素及中藥類等。其作用特點：1)具有直接抑制破骨細胞形成和骨吸收的作用；2)與鈣的親和力較高而被骨選擇性攝取；3)對水解反應穩(wěn)定，能長期滯留于骨內(nèi)；4)間歇使用能誘發(fā)持續(xù)的骨質(zhì)增長，逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松[3]。

雙膦酸鹽類藥物是近20年發(fā)展起來的抗代謝性骨病的一大類新藥，雙膦酸鹽與骨骼羥磷灰石有較高親和力的結(jié)合，特異性結(jié)合到骨轉(zhuǎn)換活躍的骨表面上抑制破骨細胞的功能，從而抑制骨吸收。雙膦酸鹽是治療骨質(zhì)疏松癥最常用的藥物，在骨質(zhì)疏松癥的治療地位上越來越受到重視及肯定，藥物的研究進展也較快，包括口服用依替膦酸鈉、阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉，靜脈用伊班膦酸鈉、唑來膦酸鈉等?？诜愲p膦酸鹽，易出現(xiàn)漏服，難以長期堅持，導致骨質(zhì)疏松治療效果明顯下降。有文獻[4]報道，堅持口服雙膦酸鹽藥物達1年以上的患者比例不超過50%，從而限制了雙膦酸鹽類藥物預防骨質(zhì)疏松性骨折的作用。

唑來膦酸注射液屬于含氮雙膦酸化合物，主要作用于人體骨骼，通過對破骨細胞的抑制來抑制骨吸收。唑來膦酸靜脈注射后可迅速分布于骨骼中，并像其他雙膦酸化合物一樣，優(yōu)先聚集于高骨轉(zhuǎn)化部位。唑來膦酸注射液1年1次的給藥方式具有明顯優(yōu)勢，簡化了治療方式，提高了患者長期用藥治療的依從性。HORIZON臨床研究[5]顯示，在患有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后婦女中，與安慰劑相比較，唑來膦酸注射液可以使椎體骨折的風險降低70%，髖部骨折的風險降低41%，非椎體骨折的風險降低25%。本研究中患者注射唑來膦酸注射液最常見不良反應為發(fā)熱、肌肉及關節(jié)疼痛，但患者均能耐受，并可被解熱鎮(zhèn)痛類藥物所干預，未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥如惡性心律失常、腎功能惡化、血管壞死等。由于未選擇腫瘤、骨髓炎、拔牙或牙科手術后、急性感染的患者，本研究中患者未發(fā)現(xiàn)骨壞死的情況。

總之，唑來膦酸注射液為女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者提供了較理想的治療選擇，只要把握好適應證，補充足夠鈣劑、維生素D，靜脈使用唑來膦酸注射液臨床安全性高、依從性好、不良反應輕。當然，本研究由于病例數(shù)較少，觀察時間較短，仍需要進一步的觀察、完善。

[1] 中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽分會.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南：2011[J].中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志,2011,4(1):2-17.

[2] 黎華.唑來膦酸治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的臨床研究[J].中國醫(yī)藥指南，2011,14(9)：238-239.

[3] Black D M,Delmas P D,Eastell R,et al.Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis[J].N Engl J Med,2007,356(18):1809-1822.

[4] 鞠月迎.絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物預防與治療指南[J].世界臨床藥物,2006,27(5):262-265.

[5] 田艷萍,朱燕.雙膦酸鹽不良反應30例文獻分析[J].中國藥業(yè),2012,21(15):69-70.

(責任編輯：周麗萍)

Adverse Reactions to Zoledronic Acid Injection in Postmenopausal Women with Osteoporosis

ZHOU Shu-lan,ZHANG Zhi-ling,MEI Zhi-liang

(DepartmentofGeriatrics,JiangxiProvincialPeople’sHospital,Nanchang330006,China)

Objective To observe the adverse reactions to zoledronic acid injection in postmenopausal osteoporosis women with or without spontaneous fractures.Methods Sixty postmenopausal women with osteoporosis were treated in Jiangxi Provincial People’s Hospital between January 2013 and December 2013.All patients had normal blood calcium and phosphorus levels with creatinine clearance rate>35 mL·min-1，and received enough calcium and vitamin D3or active vitamin D supplements and intravenous zoledronic acid infusion (5 mg) for longer than 15 minutes.Before administration，patients were given intravenous or oral rehydration (500-1 000 mL).Among the 60 patients，39 took analgesic-antipyretic drugs (ibuprofen capsules) and 21 received no drugs 1 hour before intravenous infusion of zoledronic acid.The incidence of adverse events (fever and muscle/joint pain) was observed within 1 month after zoledronic acid treatment.Results Among the 39 patients who took analgesic-antipyretic drugs before zoledronic acid treatment，10 had mild fever，3 had moderate fever，15 had muscle/joint pain and 9 had no symptoms after zoledronic acid treatment.Among the 21 patients who received no drugs before zoledronic acid treatment，6 had mild fever，2 had moderate fever，3 had muscle/joint pain，1 had transient renal damage and 9 had no symptoms after zoledronic acid treatment.No patients had severe fever in both groups.One patient had transient increase in serum creatinine，which restored to normal 1 month after intravenous rehydration.Conclusion Enough active calcium and vitamin D3or active vitamin D supplements can reduce the adverse reactions to zoledronic acid injection and analgesic-antipyretic drugs can prevent or alleviate the fever and skeletal muscle pain in postmenopausal osteoporosis women with or without spontaneous fractures.

osteoporosis; postmenopausal women; zoledronic acid injection

2014-08-10

周淑蘭(1971—)，女，本科，副主任醫(yī)師，主要從事老年內(nèi)科疾病的臨床研究。

梅志亮，主治醫(yī)師， E-mail:357114676 @qq.com。

R681； R173.4

A

1009-8194(2015)01-0010-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.01.004