何首烏中提取物二苯乙烯苷神經保護作用的研究進展

穆 穎 許朝暉 周暄宣 審校 王四旺

第四軍醫大學藥學系天然藥物學教研室(西安 710032)

·文獻綜述·

何首烏中提取物二苯乙烯苷神經保護作用的研究進展

穆 穎 許朝暉▲周暄宣 審校 王四旺△

第四軍醫大學藥學系天然藥物學教研室(西安 710032)

目的： 綜述二苯乙烯苷對神經保護作用的研究進展，為進一步研究奠定基礎探索方向。方法 采用文獻檢索、綜合分析的方法總結其主要研究成果。結果： 經研究TSG不論在體外實驗還是體內實驗都具有顯著的神經保護作用。結論： TSG對臨床神經退行性疾病的神經細胞具有顯著保護作用，其機制與其抗氧化、抗炎、改善神經遞質表達、促進突觸可塑性、調節神經營養因子表達等機制密切相關。

二苯乙烯苷(2,3,5,4’-Tetrahydroxystilbene -2-O-β-D-glucoside，TSG)，中藥何首烏中主要提取物，又名芪多酚，屬多羥基芪類化合物，化學名稱為2,3,5,4'-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷。由于TSG含有多個羥基，所以與其他含多羥基的化合物類似(白藜蘆醇、姜黃素、柚皮素、染料木素等)具有顯著的抗氧化作用[1]。此外，TSG還具有多種生物活性，如延緩衰老、保護肝臟、降血脂及抗動脈粥樣硬化、抗炎、抗腫瘤等藥理作用[2-3]。近年來，越來越多的研究發現TSG在體內外對神經細胞均有保護作用，并從動物整體實驗上發現TSG可改善受試對象學習記憶能力并提高其認知水平。因此，TSG可作為神經退行性疾病，如帕金森病(Parkinson’s Disease,PD) 、 阿爾茲海默病(Alzheimer's Disease，AD)等潛在的治療藥物。本篇綜述就近年來TSG在神經保護作用方面研究進展進行系統的歸納整理，闡述如下。

1 抗氧化及清除自由基的作用

氧化應激(Oxidative Stress，OS)，指機體在遭受各種有害刺激時，自由基的產生代和抗氧化防御之間的嚴重失衡，導致活性氧謝 (reactive oxygenspecies,ROS)在機體或細胞內聚集引起的細胞毒性，從而導致損傷的過程。機體在衰老和應激狀態下，產生過量的活性氧，清除自由基能力下降，使細胞膜和細胞器膜易于受到損傷。脂質過氧化反應產生大量有害代謝產物丙二醛(MDA)，沉積于神經元和神經膠質細胞，加速神經元凋亡等病變過程。而大腦主要由易被氧化的脂質所組成，并有高耗氧率，卻又缺乏高效氧化防御機制，故對氧化損傷較為敏感。因此，神經退行性疾病患者腦中往往會出現神經元丟失。可見，增強機體清除自由基的能力或者給機體補充額外的自由基清除劑對保護神經損傷都會有正面作用。

TSG是一種多羥基酚類化合物。目前研究表明,TSG具有較強的抗氧化、清除自由基作用。陶麗珍等[4]用6-羥基多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)誘導的PC12細胞凋亡，并觀察TSG對PC12細胞的影響,通過MTT、FCM等方法檢測細胞活性，發現TSG可增加細胞活性并降低細胞內活性氧ROS水平。王彩萍等[5]報道TSG對氧糖剝奪皮層神經元細胞受到損傷具有保護作用，增加細胞活力減少乳酸脫氫酶(LDH)滲出。馬海涵[6]報道TSG可提高腦缺血后大鼠的學習和記憶成績，并且腦海馬的SOD活力明顯升高，MDA含量顯著降低，提示TSG可通過清除自由基的產生發揮其抗癡呆作用。

2 抑制神經細胞凋亡

凋亡是一種細胞程序性死亡，由多種致病因素導致，對神經系統發育、神經退行性病變和興奮性神經元損傷中起到至關重要作用。王婷等[7]發現TSG對缺糖、缺氧誘導的細胞凋亡有拮抗作用。其機制為增加Bcl-2，抑制Bax蛋白表達，而前者有抑制凋亡作用，后者有抑制凋亡作用，TSG能降低二者比值，減少神經細胞凋亡。陶麗珍等[8]發現TSG對MPP+誘導的PC12細胞凋亡具有濃度依賴性的抑制作用,其作用機制可能與抑制NF-κB的激活有關。張琰[9]TSG可抑制缺糖、缺氧誘導的皮層神經元細胞凋亡，其機制可能與Caspase-3、Caspase-12表達升高有關。

3 改善神經遞質表達

腦內膽堿能神經系統損傷及膽堿能神經元丟失是老年性癡呆(Alzheimer’s disease,AD)的主要病理改變，由此導致的神經遞質-乙酰膽堿減少是造成學習記憶能力下降的直接原因。鹽酸多奈哌齊為膽堿酯酶抑制劑，目前臨床治療AD的主要藥物，是針對AD膽堿能缺陷，通過抑制膽堿酯酶水解乙酰膽堿，問接提高突觸問隙乙酰膽堿含量，以改善學習記憶能力

易傳安等通過水迷宮實驗證實TSG可增加大鼠穿越平臺次數，減少潛伏期，提高血管性癡呆大鼠的學習記憶能力，其機制可能與5-HT受體相關[10]。劉麗等發現TSG可抑制海馬AChE活性增高，增加PP-2A和MAP-2的表達，顯著改善慢性腦缺血引起的學習憶能力降低[11]。吳曉青等發現TSG可明顯改善利血平誘導抑郁的小鼠行為學評估，即減少強迫游泳實驗和懸尾實驗的不動時間，說明TSG具有一定的抗抑郁作用，這種抗抑郁的作用機制可能與其調節單胺遞質的分泌有關[12]。

4 改善突觸可塑性

學習和記憶與中樞神經系統突觸的結構和功能的可塑性密切相關，衰老時可發生突觸數量與面積減少、結構異常、LTP快速衰減、突觸傳遞功能的減弱。王婷[13]等對正常小鼠，TSG灌胃干預發現其能增加ltp時程。周琳[14]等 使Aβ1～42用建立大鼠模型，將TSG灌胃干預發現其能改善Aβ1-42導致的記憶損傷,改善突觸結構。張蘭[15]等使用APP轉基因小鼠模型，將TSG灌胃干預發現，TSG可降低海馬區突觸核蛋白的表達。

5 抑制鈣超載

腦組織細胞鈣離子內流增加，可啟動細胞的凋亡程序，這也是AD的發病機制之一[16]。羅洪波等采用大鼠海馬部立體定位注射Aβ1-42的方法制造大鼠AD模型，發現模型大鼠神經元內Ca2+濃度增高；而二苯乙烯苷干預組與模型組相比，細胞內Ca2+濃度降低，差異有顯著性。這可能是由于二苯乙烯苷通過抑制 PKA活化及表達，以糾正細胞內的鈣超載，從而對AD模型的大鼠起到腦保護作用[17]。

6 調節神經營養因子的表達

在神經系統發育過程中，各種不同功能和形態的神經細胞是通過多潛能神經上皮細胞逐漸分化而來的。這一過程受到細胞內外環境的調節，神經營養因子就以其中一個重要的環境因素。例如第一個被克隆的營養因子NGF，主要功能是維持交感神經和感覺神經細胞的生長、發育、分化、存活、再生和成熟[18]。

張玉蓮等[19]用β-淀粉樣肽(Aβ25-31)誘導神經干細胞(NSCs)定向分化模型，觀察TSG對神經干細胞分化的影響，發現TSG有助于的NSCs向神經元方向分化的趨勢,并且抑制神經干細胞向星形膠質細胞的分化。汪傳香等借助Morris水迷宮測試，發現TSG可提高AD模型大鼠學習記憶及腦內神經營養因子表達，發現何首烏主要有效主成分TSG能縮短小鼠游出時間和游出距離，提高海馬組織中BDNF及其受體TrkB mRNA中的表達水平。

7 展 望

神經退行性疾病是一類神經損傷相關的疾病，嚴重危害老年人的身體健康和生活質量，常見的有AD、PD和腦卒中,其發病機制尚不完全清楚,也無特效治療藥物。TSG為中藥蓼科植物何首烏的主要提取成份，具有良好的水溶性，現為《中華人民共和國藥典》(2010版)何首烏項下規定的含量檢測指標。自古以來，中醫認為何首烏不僅具有補益精血、烏須發、強筋骨、補肝腎功效，還具有延緩衰老、健腦益智作用。近年來TSG的神經保護作用成為研究熱點，多項研究報道TSG具有神經保護作用能夠減少神經損傷，但作為神經功能的一部分，改善記憶力研究還不十分充分，其機制還有待進一步研究。因此，TSG作為神經退行性疾病的治療藥物具有很大的研究潛質。

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(收稿2015-03-09；修回2015-04-08)

▲解放軍323醫院(西安 710054)

△通訊作者

二苯乙烯苷 中藥單體 神經保護 作用機制 何首烏

R96

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2015.10.094