58例肺曲霉菌病患者的臨床特點及預后影響因素分析

杜江，張林(中國醫科大學附屬第一醫院，沈陽110001)

58例肺曲霉菌病患者的臨床特點及預后影響因素分析

杜江，張林(中國醫科大學附屬第一醫院，沈陽110001)

摘要：目的探討肺曲霉菌病的臨床特點，為肺曲霉菌病的診斷及治療提供借鑒。方法 對58例肺曲霉菌病患者的臨床特點、影像學檢查、治療經過及預后影響因素進行回顧性分析。結果 出現咯血癥狀48例(82.7%)，有肺結核病史45例(77.6%)。CT圖像出現較典型的新月征37例(63.8%)，出現隨體位移動的球形影8例(13.8%)。藥物治療可控制咯血癥狀，但對大咯血及霉菌球效果不明顯。因大咯血行急診介入動脈栓塞止血治療28例，其中12例出現再咯血而轉手術治療。行手術治療47例，無術中及術后30 d內死亡患者，術后未出現再咯血。隨訪1～130個月，無因本病復發而死亡者。未行手術治療者11例，其中隨訪期間死亡7例。高齡(>50歲)、大咯血及未手術為預后的獨立危險因素(P均<0.05)。 結論 手術是肺曲霉菌病較好的治療方法，高齡、大咯血及未行手術治療者預后較差。

關鍵詞：肺曲霉菌?。环谓Y核；咯血；外科手術

肺曲霉菌病是由曲霉菌感染引起的較少見的肺部感染性疾病。霉菌球一旦形成，抗真菌藥物就難以發揮作用，往往需要手術治療。我們回顧性分析了我院2002～2013年間診治的58例肺曲霉菌病患者的臨床特點、治療經過，分析影響患者預后的因素，為肺曲霉菌病的治療提供借鑒。

1臨床資料

1.1基本資料本組肺曲霉菌病患者共58例，男37例、女21例，年齡20～71(42±13)歲，病程1周～27年?；A疾病為肺結核45例(77.6%)，其他為非結核性支氣管擴張、肺膿腫、肺囊腫，伴糖尿病7例。表現為咯血48例，其中大咯血(>300 mL)11例、反復中少量咯血37例；持續咳嗽22例；膿痰20例；氣促及呼吸困難10例；低熱7例；胸痛6例；體質量減輕4例；無癥狀4例。行手術患者47例，術后病理證實診斷；保守治療11例，由臨床表現、典型影像特征、痰涂片真菌檢查、纖支鏡檢查或經皮肺穿刺檢查綜合方法確診。

1.2影像學檢查胸部X線片和CT檢查病灶為圓形或橢圓形陰影，內在球形致密影，外緣有新月形透光區或環(即含氣新月征)37例(64%)，其中部分病例空洞中的球形體隨體位變動而移動，此為本病的特征性影像表現。其他的影像學改變包括難以與肺癌區分的腫塊影、局限性炎性浸潤影、支氣管擴張、不規則厚壁空洞等，有時相伴出現。病變部位以雙肺上葉為多，右肺上葉28例，右肺下葉3例，右肺中葉1例，左肺上葉19例，左肺下葉5例，雙肺葉2例。復習40例反復咯血且病程較長(超過1年)患者胸部CT結果，發現27例病灶有空洞化趨勢，且周圍肺組織纖維化加重或胸膜增厚明顯。將被正常肺組織包繞的單發薄壁空洞視為單純性霉菌球。將厚壁空洞、周圍肺組織存在嚴重病變、伴有胸膜廣泛粘連的病變視為復雜性霉菌球。

1.3治療方法及療效

1.3.1藥物治療所有患者均行藥物治療，療程1周～27年，應用凝血酶類藥物及垂體后葉素等止血藥物治療58例，應用抗生素治療50例，應用兩性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑等抗真菌藥物治療23例。真菌藥物治療均未能使霉菌球縮小，但伴有真菌性肺炎者周圍肺組織的炎癥反應減輕。止血藥物均減少或控制了出血，減輕了患者持續咳嗽和咯血癥狀。但大咯血者癥狀無明顯改善。

1.3.2介入治療因大咯血行急診介入動脈栓塞止血治療28例，栓塞血管以支氣管動脈為主。介入治療后7例患者仍有少量咯血，2例有大咯血。19例介入治療患者治療后短期內咯血得到控制，但最終仍出現再次咯血，其中12例轉為手術治療。

1.3.3手術治療行手術治療47例，其中肺葉切除術28例、全肺切除術1例、肺段切除術6例、楔形切除術9例、復合切除術(肺葉+楔形切除)3例。術中見胸膜腔內廣泛粘連者9例，病變周圍胸膜緊密粘連者27例。術中及術后失血量(700±570)mL。術中及術后30 d內無患者死亡，術后無患者出現再咯血。術后出現胸膜腔活動性出血4例、持續漏氣6例、肺炎3例、膿胸1例、支氣管胸膜瘺2例，并發癥發生率為34.1%(16/47)。2例胸膜腔活動性出血患者行二次開胸手術。隨訪1～130個月，發生心源性死亡1例、呼吸衰竭死亡2例，無因本病復發而死亡者。因心肺功能難以耐受手術、基礎疾病嚴重累及肺葉、伴有免疫性腎病需激素維持治療、不同意手術、術前因咯血死亡而未行手術治療者11例，其中隨訪期間死亡7例，死亡原因為大咯血4例、呼吸衰竭2例、心臟病1例，死亡率為63.6%。

1.4預后影響因素計算5、10年生存率，采用Log-rank檢驗，單因素分析示高齡(>50歲)、大量咯血、未行手術治療及復雜型肺曲霉菌病感染為預后的危險因素(P均<0.05)，見表1。COX模型多因素風險回歸分析結果表明高齡(>50歲)、大咯血及未手術均為預后的獨立危險因素(r分別為1.15、4.96、5.01，95%CI分別為1.05～1.23、3.35～6.18、3.97～6.88，P均<0.05)。

2討論

肺霉菌球是曲霉菌感染的最常見形式，表現為肺部球形霉菌體。肺曲霉菌病很少是原發病，通常是一些慢性空腔性疾病的并發癥，如肺結核、支氣管擴張癥、支氣管囊腫、肺大皰等。肺結核是最常見的基礎疾病。本組中77.6%的患者繼發于結核，可能與我國結核發病率較高有關。

肺曲霉菌病最常見的癥狀是咯血，部分患者會突然無征兆地出現咯血甚至致命性大咯血?？┭膩碓囱芡ǔＪ侵夤軇用}，多數情況下咯血可以自行停止。關于咯血的機制不明確，可能為曲菌球在空洞內活動摩擦血管網壁，導致血管出血，或曲霉菌內毒素和溶蛋白酶引起組織壞死溶解，使組織中的血管被侵蝕。其中肺結核空洞內曲霉菌球發生致命咯血的危險性最大[1]?？拷乇诘姆沃苓叢≡钊绻M一步發展，侵蝕到胸壁，可以造成肋間動脈的出血，這種出血不能自行停止，多為致命性大咯血[2]。即使是以前未發生過咯血，病變較小的肺曲霉菌病病灶也可能導致致命性大咯血，大咯血的死亡率為2%～50%。病灶大小、病程、基礎疾病類型等均不能用于預測大咯血的發生[3]。Kim等[4]研究發現20%的無癥狀者可突發大咯血，咯血而未手術者的死亡率為40%。本組中82.7%的患者存在咯血，多為反復間斷咯血。

新月征是肺曲霉菌病最常見的影像學改變。但該征象并非霉菌球所獨有，念珠菌病、肺癌壞死空洞、肺膿腫和諾卡氏菌病均可出現新月征，因此需進一步鑒別[5]。本組64%的患者存在含氣新月征。肺內出現空洞性病變并伴隨體位變動而移動，是霉菌球所特有的影像學改變，但并不常見[5～7]。本組中8例出現此征象。兩側肺上葉是本病的好發部位，與最常見的基礎疾病空洞型肺結核好發部位一致。本病的診斷依賴于微生物學檢查及病理學檢查，痰涂片真菌菌絲培養、活檢或血清學檢查是確診的主要方法。

目前對肺曲霉菌病治療方案的選擇存在很多爭議，焦點在于針對無癥狀或輕微癥狀的肺曲霉菌病患者是否可行預防性外科手術治療。目前，對于輕微癥狀或偶發癥狀的患者仍主張采用內科保守治療方案。保守治療方案包括抗真菌治療、止血治療及對原發病的治療。

部分患者抗真菌治療后可出現病灶的吸收和縮小，但治愈的比例較低。使用兩性霉素B霉菌球內注射也可取得較好療效[8,9]，但尚需大樣本支持。一般認為抗真菌藥物較難進入霉菌球所在的腔隙內發揮作用。本組23例患者經抗真菌治療，雖可減輕肺部炎癥，但未能消除霉菌球。

止血治療的方法有藥物止血及介入支氣管動脈栓塞。對于中少量咯血，藥物止血效果較好，多數患者得到緩解。而對于大咯血患者，藥物止血的效果尚不明顯，采用支氣管動脈栓塞的止血效果迅速而確切。但行支氣管動脈栓塞介入治療后患者易出現咯血的復發。本組中48%的患者曾行1次或多次支氣管動脈栓塞治療，短期內絕大多數患者咯血得到控制，但最終幾乎所有患者都因出現再咯血而轉為手術治療。因此，我們認為可以把介入治療作為短期控制咯血的有效手段，或者作為術前準備的一個步驟，而不能當做治療肺曲霉菌病的最終方案。

本研究中，11例保守治療患者最終7例死亡，死亡率達到了63.6%，提示保守治療療效不佳，死亡率較高。此外，也考慮到由于本組患者均為胸外科住院病例，對內科及介入科的資料收集不足，客觀上存在低估保守治療療效的因素，因此尚需進一步評價保守治療的效果。

手術仍是治療肺曲霉菌病的主要方法[10～13]。目前較明確的手術指征包括：①有癥狀的肺曲霉菌病，病情穩定允許手術者；②診斷不明確，不除外癌或其他手術可治疾病者；③切除術有助于治療患者的基礎疾病。對于滿足以上條件以及無癥狀的肺曲霉菌病患者，我們均積極主張手術治療。手術方式以肺葉切除為主。單純型肺曲霉菌病可采用肺段或肺楔形切除術，但應謹慎選擇，特別是伴有感染性基礎疾病者較易發生支氣管胸膜瘺或肺漏氣，本組患者有持續漏氣6例。基礎疾病嚴重者胸膜腔內廣泛緊密粘連，加大了手術難度，使得術中出血量偏高，術后活動性出血需二次開胸的病例亦較多。本組術后出現活動性出血4例，其中2例行二次開胸手術止血。術中應仔細止血，盡量避免胸膜外操作，電凝止血必要時使用氬氣刀止血。對于部分復雜病例，如肺功能較差、病變范圍廣泛、粘連嚴重、難以行肺葉切除者可采用空洞切開，去除曲霉菌球，行肌瓣填充或加局部胸廓成型術，術中應縫合肺破裂處，有效行胸腔沖洗，特別是肋膈角和心膈角等易于隱藏病原體處，采用膈神經捻搓減少胸腔容積。

本病術后有較高的并發癥發生率和死亡率，并發癥的發生取決于術前肺內基礎疾病的嚴重程度。早期研究中術后死亡率達到了43%，并發癥發生率達60%[14,15]。因此外科手術被嚴格限制于有致命性咯血的患者。由于外科技術水平和設備材料的改善，目前手術死亡率在多數研究中都降低至10%以下，并發癥發生率為18%～38%。在本組手術患者中，手術死亡率為0，而手術并發癥發生率為34.1%，術后未有復發者。

本組COX預后分析研究顯示高齡(>50歲)、大咯血及未手術均為影響預后的獨立危險因素，高齡、大咯血及未手術患者與低齡、不咯血或少量咯血及積極手術患者比較5年及10年生存率有明顯差異，因此我們認為目前的手術死亡率已經很低，手術并發癥發生率雖然較高，但預后多數較好，相較于支氣管動脈栓塞和藥物治療，手術治療的效果明確，治療徹底，不易復發，消除了突發大咯血死亡的隱患，只要條件允許均應手術治療。

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(收稿日期：2014-06-02)

中圖分類號：R655.3

文獻標志碼：B

文章編號：1002-266X(2015)10-0045-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.10.016