軸后多指（趾）的基因調控研究新進展

摘要:軸后多指(趾)是常見的先天畸形。肢端發育通過復雜的細胞間通訊和基因表達網絡來調控，其中任何一個基因的突變將可能導致不同類型多指(趾)或其他肢端發育異常。綜合征型軸后多指(趾)的基因調控主要與Shh-Gli3通路的基因有關。通過家系分析發現5個非綜合征型軸后多指(趾)基因座，僅有一個家系的Gli3基因被確定與發病有關。

doi: 10．3969/j．issn．1002-266X．2015．38．039

文獻標志碼: A

文章編號: 1002-266X(2015)38-0091-03

通信作者:于松

軸后多指(趾)是最常見的先天畸形之一，圍產期多指(趾)發生率1%～2%，居圍產期新生兒先天畸形的第三位 ［1，2］。多指(趾)獨立發生即為非綜合征型多指(趾)。多余指在拇指側稱為軸前多指(趾)(PPD)，多余指在小指側稱為軸后多指(趾)(PAP) ［3～5］。軸后多指(趾)在臨床上被分為發育完全的多指(趾)和發育不完全的多指(趾) ［6，7］。遺傳因素是導致多指(趾)最主要的原因 ［8～10］。在肢端形成的過程中，細胞在腹背軸、前后軸和遠近軸上遷移、增殖和分化;從細胞聚集成肢芽，從肢芽發育成骨骼、血管、神經和肌肉，并形成具有特定外形和數目的手足。這一發育過程通過復雜的細胞間通訊和基因表達網絡來調控。其中任何一個基因的突變將可能導致不同類型多指(趾)或其他肢端發育異常 ［11～16］。近年來有關軸后多指(趾)遺傳調控機制的相關研究較多，現綜述如下。

1綜合征型軸后多指(趾)的基因調控

盡管調控指端發育的基因彼此間相互作用，但是與軸后多指(趾)分子基礎最相關的是前后軸的相關基因。眾所周知，Shh-Gli通路與前后軸的生長模式相關。與軸后多指(趾)相關的單基因突變直接或間接與Shh-Gli通路相關。Shh-Gli通路36個基因相關的綜合征中，其中16個(44%)與纖毛疾病相關，20個(56%)與纖毛疾病不相關。其中大多數的基因與胚胎的生長和發育有關。Shh-Gli3通路是軸后多指(趾)最常見的信號通路。

與纖毛功能紊亂有關的遺傳綜合征被稱為纖毛類疾病，其中大多數與軸后多指(趾)有關。大多數與纖毛類疾病相關的基因協同工作，這個基因組中的任何缺陷將直接或間接導致全部纖毛功能紊亂。這就是不同纖毛類疾病臨床表型重疊的原因。與前后軸模式相關的基因是軸后多指(趾)分子病原學的原因。纖毛涉及與肢體前后軸模式相關的基因。Shh-Gli3激活的Ptch轉錄途徑是最重要的途徑，其與軸后多指(趾)和前后軸模式控制有關。Shh、Ptch1、Smo、Gli3是Shh-Gli3通路中最主要的基因。在前后軸模式中成骨蛋白(BMP)和視黃酸也是必要的，但是它們與軸后多指(趾)的關系文獻中沒有報道。Ptch1、Smo是這條通路的中間基因，它們在Shh-Gli3通路中起抑制作用。軸后多指(趾)中沒有報道這些相關基因的突變。在Ptch1和Smo中純合子的突變在胚胎的生長發育過程中是致命的，單倍劑量不足沒有影響這個模式的長期過程 ［18，19］。

Gli3基因是這個通路中最重要的基因，它的突變可導致軸后多指(趾)發生。在沒有Shh信號的情況下，Gli3R是一個抑制物形式。Shh-Ptch相互作用導致Pich解除了對Smo的抑制作用，Smo激活Gli3R變為有活性的Gli3A。Gli3作為一個雙重作用的轉錄因子。Gli3R和Gli3A兩種形式及其Gli3R/Gli3A的比例直接與指(趾)的類型與數目有關 ［20，21］。Gli3R/Gli3A比例的確切調節機制仍不明確。

Shh信號通路需要纖毛作為信號 ［22，23］。因此，Shh-Gli3信號通路通過改變Gli3R/Gli3A的比例引起與軸后多指(趾)相關的大多數纖毛類疾病的發生。細胞缺少纖毛或改變細胞纖毛內轉運蛋白(IFT)引起Gli3處理的變化，不能開始Shh信號轉導 ［24，25］。與單基因突變相關的軸后多指(趾)直接或間接改變了Gli3信號轉導。

單基因突變不同于纖毛類疾病相關的軸后多指(趾)，被歸于非纖毛類疾病。在這個基因組中，與Shh-Gli3通路功能相關的基因有Gli3、LMBR1、DHCR7、GDF5和TGFBR1、2基因，屬于轉化生長因子β信號通路。然而WNT7A和FGFR2基因都屬于WNT和FGF信號通路。盡管在肢體的生長發育過程中WNT7A和FGFR2基因與Shh通路相互作用，但是關于軸后多指(趾)確切的分子機制仍不清楚。

2非綜合征型軸后多指(趾)的基因調控

非綜合征型軸后多指(趾)以散發病例居多，據報道，其表型遺傳穩定，外顯率高，提示其可能具有單一的遺傳背景，這有利于對多指的發病機理和肢端發育的分子調控機制進行研究。目前，國內外對非綜合征型軸后多指(趾)致病機制的研究均是通過大型家系進行基因定位為基礎。目前，通過家系連鎖分析的方法，共確定了5個相關基因座，分別為:①PAPA1 (7p15～q11．23，印度家系，OMIM 174200) ［26］;②PAPA2 (13q21～32，土耳其家系，0MIM 602085) ［27］;③PAPA3(19p13．1～13．2，中國家系，0MIM 607324) ［28］;④PAPA4(7q22，荷蘭家系，OMIM 608562) ［29］;⑤PAPA5(13q13．3～21，巴基斯坦家系，0MIM 263450) ［30］。在這些基因座中，僅有一個家系的致病基因被確定(Gli3，位于PAPA1基因座) ［31］。

Shh基因的遠程調控子ZRS突變導致軸前多指(趾)，從表型上看，非綜合征型軸前多指(趾)與軸后多指(趾)相似，提示其可能涉及到相同的致病通路。因此，軸前多指(趾)研究結果對軸后多指(趾)的研究有一定指導意義。據前人的研究推測，非綜合征型軸后多指(趾)的致病突變有可能為該區域的新基因，亦有可能位于基因調控區。有文獻通過連鎖分析確定非綜合征型軸后多指(趾)家系致病突變肯定位于19號染色體的PAPA區域內。但人的19號染色體以基因密度最高、基因家族多、GC含量高而著稱 ［32］。新的分子生物學技術，即目標序列捕獲測序技術，為此類突變檢測提供了工具，為肢端發育的深入研究提供可能。

3　小結

前后軸模式相關的基因導致了綜合征型軸后多指(趾)的發生。過去認為Gli3基因的調節異常和突變與綜合征型軸后多指(趾)相關，現在與纖毛相關的基因與綜合征型軸后多指(趾)的關系更為密切。對于非綜合征型軸后多指(趾)，僅有一個家系的Gli3基因被確定，需要更進一步的研究。