血栓調節蛋白在相關疾病中作用的研究進展

王霞(天津市第五中心醫院，天津300450)

血栓調節蛋白在相關疾病中作用的研究進展

王霞
(天津市第五中心醫院，天津300450)

摘要:血栓調節蛋白(TM)是一種具有抗凝作用的糖蛋白，其不僅是重要的抗凝輔助因子，也是血管內皮細胞受損的特異分子標志之一，還可作為血栓形成的預測指標及新型腫瘤標志物。TM通過與凝血酶形成復合物、作用于激活蛋白C、活化凝血酶激活纖溶抑制劑、滅活補體等途徑發揮抗凝及抗炎作用，在腎臟疾病、腫瘤、動脈粥樣硬化、彌散性血管內凝血等多種疾病中發揮重要作用。以TM作為治療靶點，將有助于多種炎癥相關性疾病及血栓性疾病的防治。

關鍵詞:血栓調節蛋白;腎病;腫瘤;彌散性血管內凝血

血栓調節蛋白(TM)是一種具有重要抗凝作用的糖蛋白。TM存在于所有血管內皮細胞中，分為膜型TM和溶解型TM(sTM)兩種存在形式。膜型TM存在于細胞表面，sTM是膜型TM經蛋白酶裂解脫落形成的一種可溶形式。TM不僅是重要的抗凝輔助因子，也是血管內皮細胞受損的特異分子標志之一，在各種內皮細胞損傷性疾病中，均可在血漿、尿液、關節滑液中檢測到sTM升高［1］。TM還可作為血栓形成的預測指標及新型腫瘤標志物［2］。現將TM的作用機制及其與相關疾病的關系綜述如下。

1　TM的作用機制

1.1凝血酶受體TM可與凝血酶形成復合物，導致凝血酶結構改變，喪失活化纖維蛋白原的能力;激活凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅺ的作用受到抑制;促進纖溶酶原激活物抑制劑降解，增加纖溶作用;與蛋白酶激活受體(PAR)競爭性結合凝血酶上的相同位點，抑制PAR的活化，降低凝血酶活化血小板的能力［3］。

1.2激活蛋白C(PC)PC是血漿中的一種絲氨酸蛋白酶，以非活性的酶原形式存在。TM是激活PC的關鍵輔助因子，生理情況下，PC在TM-凝血酶復合物的作用下水解為活化蛋白C(APC)［4］，而APC具有抗凝、抗炎、促纖溶、抗凋亡和保護內皮細胞的功能，與人類多種疾病相關。

1.3活化凝血酶激活纖溶抑制劑(TAFI)TM-凝血酶復合物可活化TAFI，活化的TAFI(TAFIa)在體內和體外均可抑制纖維蛋白溶解［5］。TAFIa可抑制過敏毒素C3a、C5a以及炎癥介質緩激肽、骨橋蛋白等的致炎活性，發揮抗炎功能［6］，從而抑制纖溶作用。

1.4滅活補體TM可使補體C3b級聯反應的關鍵酶失活，通過提高補體因子I介導的補體因子H或C4b結合蛋白滅活C3b。TM基因突變是溶血性尿毒綜合征(HUS)的發病原因，突變的TM基因通過滅活C3b干擾補體活化，使得HUS的發病風險增加［7］。

2　TM與疾病

2.1 TM與腎臟疾病原發性腎病綜合征(INS)是腎病綜合征中最常見的類型。Sharma等［8］報道，INS發作間期sTM水平顯著升高，激素治療12周后有所下降，但仍高于正常對照組;頻復發組無論在發作期還是激素治療4周后sTM水平均高于非頻復發組。Zhang等［9］對臨床有NS表現的局灶節段性腎小球硬化(FSGS)患者進行觀察，發現活動期FSGS患者的sTM顯著高于非活動期患者，認為sTM是預測FSGS患者發生血栓栓塞的獨立預測因子。

過敏性紫癜性腎炎(HSPN)、系統性紅斑狼瘡性腎炎(LN)和糖尿病腎病(DN)是常見的繼發性腎臟疾病。研究表明，持續高水平的血漿TM可能與HSP患兒腎臟病變有一定關系，HSPN患兒的腎組織均見TM陽性表達，且HSPN患兒血漿TM與腎組織TM呈正相關。提示HSPN患兒外周血血凝狀態與腎臟局部血凝狀態相平行［10］，HSP患兒的血漿TM在一定程度上可以反映腎臟血管受損情況。TM 在LN中可預測腎臟血管病變及判斷病變程度［11］。LN患者腎組織中TM的表達明顯增加，其表達強度與LN病理類型有關，但不能反映血管病變的輕重［12］。DN患者血漿TM水平變化與DN病程演變過程有關，TM可作為DN的早期診斷指標，為DN

的早期干預提供依據。在DN鼠病變晚期，腎組織中TM表達下調，可能與腎臟血管結構進行性破壞，內皮細胞嚴重損害有關［13］。TM的凝集素樣結構域抑制內皮細胞和足狀突細胞的葡萄糖誘導的補體激活，可改善白蛋白尿和小鼠腎小球損傷［14］。因此sTM可作為評估藥物對血管保護作用的指標。

2.2 TM與腫瘤Kao等［15］報道，非小細胞肺癌患者的TM表達與生存顯著相關，認為TM具有抗腫瘤作用。Wu等［16］研究發現，TM可以通過一個轉錄因子結合到TM啟動子的E盒緩慢下調，隨著TM下降，細胞活性增加，誘導鱗狀細胞癌樣腫瘤。TM可通過抑制凝血酶產生發揮抑制腫瘤轉移作用［17］，其表達增加與預后良好相關，隨著TM水平下降，膀胱癌的腫瘤生長速度和侵襲力均顯著增加［18］。

2.3 TM與動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病。TM和血管內皮細胞蛋白C受體表達在動脈粥樣硬化的冠狀動脈下調，從而增加心血管疾病的風險［19］。

2.4 TM與彌散性血管內凝血(DIC)DIC以產生凝血途徑活化導致全身多器官功能衰竭為特征，臨床病死率高。研究顯示，重組人可溶性TM(rTM)可有效對抗DIC。使用rTM治療DIC患者28d病死率僅25%，治療期間未發現嚴重出血等不良反應［20］。多中心隨機臨床試驗表明，rTM治療感染或癌癥相關的DIC比肝素更有效，rTM顯著降低膿毒血癥引起DIC患者的住院死亡率，縮短機械通氣及ICU住院時間，而出血并發癥無增加［21］。

TM通過多條路徑、多種機制發揮很強的抗凝及抗炎作用，因此上調TM表達將有助于多種炎癥相關性疾病及血栓性疾病的防治。隨著研究的進一步深入，TM在疾病防治中必將具有更為廣闊的臨床應用前景。

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·經驗交流·

文章編號:1002-266X(2015)34-0104-02

文獻標志碼:A

中圖分類號:R363

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.34.046