齊拉西酮聯合西酞普蘭治療精神分裂癥陰性癥狀的臨床研究

趙長苓 茍汝紅 徐德會 姚曉紅 竇建軍

精神分裂癥是目前較為常見的一種精神科疾病，其常見癥狀可以分為陰性癥狀和陽性癥狀。陽性癥狀主要表現為幻覺、妄想、緊張綜合征等;陰性癥狀主要表現為思維貧乏、情感淡漠、意志減退、動作遲緩和社會功能退縮等。現在對于精神分裂癥患者的治療仍多以藥物治療為主要手段，但治療目的已經不再是單純的改善患者的精神癥狀，而是將提高患者生活質量，回歸社會作為最終目的。而精神分裂癥的陰性癥狀是影響患者回歸社會的主要障礙之一。以陰性癥狀為主要表現的精神分裂癥又稱為Ⅱ型精神分裂癥，大多病程較長，病情衰退或趨于衰退［1］。該類癥狀主要妨礙患者的表達、理解、操作、學習等各方面的功能。由此，如何改善患者的陰性癥狀是達到上述目的的關鍵所在［2］。為進一步探索非典型抗精神病藥物與選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)聯合治療精神分裂癥陰性癥狀的效果，本文比較單用齊拉西酮與齊拉西酮聯合應用西酞普蘭臨床療效，確定兩藥合用是否能明顯改善精神分裂癥患者的陰性癥狀，是否合用會增加藥物不良反應的風險。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年5月至2013年10月在我院住院的患者132例，上述患者符合中國精神障礙分類與診斷標準(CCMD-3)中精神分裂癥的診斷標準和分型標準。陽性和陰性癥狀量表PANSS評分＞70分，陰性因子評分≥35分，排除嚴重軀體疾病、腦器質性精神障礙、精神活性物質所致精神障礙、智力低下、藥物濫用者。132例患者隨機分為研究組(齊拉西酮聯合西酞普蘭)和對照組(單用齊拉西酮)。研究組68例，男 36例，女 32例;平均年齡(44±8)歲;病程(12±6)年;對照組64例，男33例，女31例;平均年齡(42±9)歲;病程(13±4)年。2組患者血常規、心電圖、肝功腎功能檢查均無異常，在性別比、年齡、病程等方面比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對照組單獨給予齊拉西酮治療，起始量為40 mg/d，2周內逐步加量至120～160 mg/d;研究組在給與上述劑量相同的齊拉西酮以外，同時給予西酞普蘭治療，起始劑量為5～10 mg/d，2周內逐步加量至15～20 mg/d。2組在同一環境里同時給藥，連續治療12周，治療期間不合用任何抗精神病藥物，出現睡眠障礙者給予小劑量苯二氮類藥物對癥治療。

1.3 療效評定 根據患者治療前后PANSS總分評定臨床治療效果，PANSS量表減分率高于75%為治愈，減分率在50% ～74%為顯效，減分率在25% ～49%為進步，減分率低于25%為無效。

1.4 統計學分析 應用SPSS 19.0統計軟件，計量資料以表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 研究組總有效率為83.8%明顯高于對照組的64.1%，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 2組精神分裂癥患者臨床療效比較 例(%)

2.2 2組PANSS評分及各因子分比較 治療的第4、8、12周，2組PANSS評分及各因子分與治療前相比均明顯下降(P＜0.05)，第4、8、12周時，研究組的陰性因子分與對照組相比明顯下降(P＜0.05)，第8、12周時，研究組的PANSS評分明顯低于對照組(P＜0.05)。見表2。

表2 2組PANSS評分及因子分比較分，±s

表2 2組PANSS評分及因子分比較分，±s

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對照組比較，#P＜0.05

組別 總分 陽性因子分 陰性因子分 一般精神病理分研究組(n=68)治療前 74.7±11.3 15.2±1.2 35.6±5.1 24.9±3.5第4周 69.5±11.1* 13.6±1.4* 32.3±4.4*# 22.3±3.1*第8周 63.4±10.5*# 12.7±1.6* 29.6±5.5*# 21.8±3.4*第12周 58.8±10.9*# 12.1±1.1* 27.8±4.3*# 19.5±3.2*對照組(n=64)治療前 75.6±11.5* 15.5±2.1* 35.1±5.4* 24.1±3.3*第4周 70.3±11.6* 13.9±1.8* 33.4±4.8* 22.4±3.5*第8周 66.8±10.4* 12.6±1.3* 31.5±5.1* 21.2±3.7*第12周 63.3±10.7* 12.2±1.4* 29.7±4.2* 20.3±3.8*

2.3 2組不良反應情況比較 在治療過程中，研究組和對照組不良反應均為輕度，繼續用藥多能自動緩解或經對癥處理后癥狀緩解，2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 2組不良反應發生情況比較 例(%)

3 討論

文獻統計近100項雙盲對照研究發現，抗精神病藥物能對50%～80%的精神分裂癥陽性癥狀有明顯療效，但對陰性癥狀是否有效卻尚無定論［3］。在20世紀90年代推出了非典型抗精神病藥物利培酮，緊隨利培酮之后，奧氮平、喹硫平、阿立哌唑、齊拉西酮、氨磺必利等藥物也很快上市，形成了第二代抗精神病藥物。與第一代抗精神病藥物相比，第二代抗精神病藥物在治療精神分裂癥陰性癥狀上上有較好的療效，并且能夠較好地改善患者認知功能［1］。目前，大多數學者認為第二代抗精神病藥物的藥理學基礎是選擇性阻滯5-HT受體，這極有可能與其對陰性癥狀療效優于第一代抗精神病藥物有關。

神經生化研究表明:前額葉多巴胺功能的下降，D1受體功能缺陷，是導致精神分裂癥陰性癥狀和認知缺陷的前提［4］。有報道認為，精神分裂癥陰性癥狀不僅與多巴胺功能下降有關，也與5-HT的功能有關［5］。齊拉西酮是一種新型非典型抗精神病藥，它對多巴胺D2、D3 受體，5-羥色胺 5-HT1A、5-HT2A、5-HT1c、5-HT1D、α-腎上腺素能等受體具有較高的親和力，對組胺H1受體有中等親和力，齊拉西酮 D2、5-HT1D、5-HT2A受體有拮抗作用，對5-HT1A受體有激動作用，能抑制突觸對5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取。SSRI類藥物改善精神分裂癥的陰性癥狀主要是通過特殊的5-HT受體和酪氨酸輕化酶的介導促進前額葉DA的釋放，糾正DA功能降低和5-HT功能亢進的不足［6］。西酞普蘭是SSRI類抗抑郁藥再攝取抑制選擇性最強的藥物，是一種高選擇性的5-HT再攝取抑制劑，能有效升高突觸間隙的5-HT的含量，增強D1受體功能，從而改善陰性癥狀［7］，并且它對患者的血壓、心臟傳導等無不良影響，不會對患者的認知功能和精神活動產生損害，可以用于長期治療［8］。因此，很多臨床醫生開始嘗試在精神分裂癥的陰性癥狀的治療中使用抗抑郁藥物。在實踐中發現，使用通常的方法，治療精神分裂癥陰性癥狀的效果不如治療陽性癥狀顯著。據報道，非典型抗精神病藥物聯合選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)治療精神分裂癥陰性癥狀取得了一定療效［9-11］。

本研究發現齊拉西酮合用西酞普蘭可以明顯改善患者陰性癥狀。治愈、顯效、進步數均高于單用齊拉西酮，且無效數低于單用齊拉西酮組。研究組的總有效率為83.8%，對照組為64.1%。通過觀察患者在治療第4、8、12周時，研究組的陰性因子分與對照組相比明顯下降(P＜0.05)，第8、12周時，研究組的PANSS評分明顯低于對照組(P＜0.05)，得出結論:齊拉西酮合用西酞普蘭對精神分裂癥陰性癥狀的療效優于單用齊拉西酮。

研究組和對照組的不良反應均為輕度，而且繼續用藥多能自動緩解或經對癥處理后癥狀緩解。此結論證明齊拉西酮和西酞普蘭聯合應用符合藥品使用的安全原則。出現上述結果的機制可能是由于SSRI類藥物西酞普蘭通過抑制5-HT再攝取，促進了DA的釋放，同時齊拉西酮對多巴胺D2、D3受體，5-羥色胺5-HT1A、5-HT2A、5-HT1c、5-HT1D、a-腎上腺素能等受體有較高的親和力，雙重增強DA受體功能，升高突出間隙的5-HT含量，從而達到較好的抗精神分裂癥陰性癥狀的效果。同時，齊拉西酮和西酞普蘭兩藥合用并未增加不良反應風險，可以改善精神分裂癥的陰性癥狀，劑型基本都是片劑或膠囊劑，與注射劑相比，更容易被患者接受。

綜上所述，在本次研究中，聯合應用齊拉西酮和西酞普蘭對精神分裂癥的陰性癥狀治療效果優于單用齊拉西酮的療效，本研究樣本量偏小，研究周期短，未能設置單獨使用西酞普蘭患者的對照組，在日后工作中繼續增加樣本量，進一步探討，同時，繼續就聯合用藥的耐藥性等方面進一步深入探討研究。

1 沈漁邨主編.精神病學.第5版.北京:人民衛生出版社，2009.143，527.

2 張香云，栗克清，狄亞琴.奧氮平與喳硫平治療以陰性癥狀為主精神分裂癥的對照研究.中國臨床藥理學雜志，2012，28:260-262.

3 謝紅武.齊拉西酮合并舍曲林治療精神分裂癥陰性癥狀的療效和不良反應.臨床醫學，2013，33:20-21.

4 崔鵬.精神分裂癥陰性癥狀的治療.四川精神衛生，2014，3:35.

5 李洪祥，王琦，署淑華.文拉法辛合并抗精神病藥物治療精神分裂癥陰性癥狀療效研究.中國神經精神疾病雜志，2004，30:210.

6 龐波，汪宏才.阿立哌唑聯合西酞普蘭治療慢性精神分裂癥陰性癥狀.中國民康醫學，2013，25:32-34.

7 謝紅武.齊拉西酮合并舍曲林治療精神分裂癥陰性癥狀的療效和不良反應.臨床醫學，2013，33:20-21.

8 周麗芳，鄧小鵬，張新風.帕利培酮合用艾司西酞普蘭治療精神分裂癥陰性癥狀的觀察.疑難病雜志，2013，12:362-364.

9 王中剛.精神分裂癥陰性癥狀治療的研究進展.國際精神病學雜志，2011，38:48-51.

10 魏新貞，竇建軍，邊欣丑，等.齊拉西酮合并米氮平治療精神分裂癥陰性癥狀療效分析.河北醫藥，2011，33:2802-2803.

11 劉榮芹，趙龍，耿寒松，等.奧拉西坦合并利培酮治療精神分裂癥陽性癥狀的對照研究.河北醫藥，2014，36:109-110.