瑞舒伐他汀聯合依折麥布治療冠心病伴早期糖尿病腎病療效觀察

楊海燕 楊圣俊 王志爽 徐素芝 趙勇軍 李軍偉 張玉

我國目前有心血管病患者2.3億，大量流行病學證據表明，血漿膽固醇水平每增加1%，心血管事件水平增加2%，危險程度越高的人，降脂治療后獲益的程度明顯，且低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)降低的幅度與患者心血管事件危險性的降低顯著相關。冠心病是指冠狀動脈硬化是管腔狹窄或堵塞導致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病。冠心病有很高的發生心血管事件的危險。糖尿病是冠心病的等危癥［1］。糖尿病(diabetes mellitus，DM)是絕對或相對胰島素分泌不足和胰高血糖素活性增高所引起的代謝紊亂，包括糖、蛋白質、脂肪、水及電解質等，嚴重時常導致酸堿平衡失常。糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常見的慢性并發癥之一，屬于糖尿病的微血管并發癥，病變主要累及腎臟小血管和腎小球，引起尿蛋白排泄和濾過異常，是導致終末期腎病的最重要的原因之一［2］。本文研究對象冠心病合并DM患者是適合強化降脂的極高危人群。本研究旨在考察瑞舒伐他汀聯合依折麥布對冠心病伴早期DN患者的影響，并對聯合用藥的安全性進行系統的評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年7月至2014年1月在河北省老年病醫院明確診斷為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)且血糖控制良好的早期DN患者80例，男42例，女38例;年齡60歲以上，彼此之間無血緣關系。隨機分為治療組和對照組，每組40例。以上2組年齡、性別比、病程、心絞痛分級及血壓差異均無統計學意義(P＞0.05)。所有病例均符合2013年中國2型糖尿病防治指南糖尿病診斷標準;連續2次測定尿白蛋白排泄率(UAER)均在30～300 μg/min;均符合我國慢性穩定型心絞痛診斷與治療指南(2007年);均有ST段降低，在連續2個導聯出現T波變化;心絞痛分級均在3級以上。記錄平均值為基礎資料。排除標準:急性冠脈綜合癥、急性心力衰竭及慢性心力衰竭;合并有其他系統疾病、劇烈運動、發熱等引起的蛋白尿者，肢體活動障礙、行動不便者，血肌酸激酶(CK)≥正常上限的3倍、丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)或天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)≥正常上限的2倍者;正在服用血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)者;1個月內使用過降脂藥物者。見表1。

表1 2組一般情況比較 n=40

1.2 方法 2組均給予糖尿病飲食、單硝酸異山梨酯、比索洛爾、阿司匹林、阿卡波糖等常規治療。待血糖控制良好后進入觀察階段。控制標準:空腹血糖(FPG)≤8 mmol/L，餐后 2 h血糖(2 hPG)≤11.1 mmol/L。治療組在常規治療基礎上給予阿托伐他汀和依折麥布各10 mg/d。對照組在常規治療基礎上給予阿托伐他汀10 mg/d。采集所有入選對象0周、4周、8周、12周晨起空腹靜脈血，留24 h尿，準確記錄尿量后送檢。用全自動生化分析儀測定LDL-C、CK、ALT、AST、血清肌酐(Scr);用全自動直接化學發光法測定UAER。所有患者治療前和治療后12周分別給予心電圖檢查。記錄每次心絞痛發作的時間及每周心絞痛發作的次數。

1.3 療效判定 心電圖檢查將發生ST段改變的導聯和ST段降低形成的電壓差之和為評價指標。

1.4 統計學分析 應用SPSS 13.0統計軟件，計量資料以表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組血脂比較 治療后2組LDL-C水平均較治療前有顯著下降，治療組較對照組下降更明顯，差異有統計學意義(P＜0.01)。見表2。

表2 2組治療前后LDL-C比較n=40，mmol/L，±s

表2 2組治療前后LDL-C比較n=40，mmol/L，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05，#P ＜0.01;與對照組比較，△P ＜0.05，☆P ＜0.01

組別 治療前 治療后4周 8周 12周治療組 3.57±0.12 3.05±0.09* 2.69±0.10#△ 1.97±0.11#☆對照組 3.03±0.10 3.09±0.11* 3.19±0.15* 2.52±0.13#

2.2 2組心絞痛情況比較 治療組和對照組心絞痛發作時間較治療前明顯縮短，心絞痛發作次數較治療前明顯減輕(P＜0.05)。治療12周時，心絞痛發作次數在治療組降低更加明顯，2組差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 2組治療前后心絞痛變化比較n=40，±s

表3 2組治療前后心絞痛變化比較n=40，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

項目 組別 治療前 治療后4周 8周 12周心絞痛次數 治療組 4.52±1.39 3.35±1.21 2.43±1.31*1.06±1.29*#(次) 對照組 4.53±1.29 3.67±1.17 3.26±1.28*2.52±0.99*心絞痛持續 治療組 5.78±1.07 4.15±1.21 2.55±1.25 2.13±1.32*時間(min) 對照組5.67±1.13 4.23±1.17 2.55±1.25 2.24±0.78

2.3 2組心電圖變化比較 治療組治療12周時心電圖ST段降低的導聯明顯減少，ST段下降電壓差總和明顯降低，差異有統計學意義(P＜0.05)。對照組心電圖變化較治療前變化不明顯。治療12周時，2組差異有統計學意義(P＜0.05)。見表4。

表4 2組治療前后心電圖變化比較n=40，±s

表4 2組治療前后心電圖變化比較n=40，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.01

項目 組別 治療前 治療后12周ST段壓低導聯數量(個) 治療組 3.1±1.2 1.5±0.4*#對照組 3.2±1.1 2.4±0.3 ST段下降電壓差總和(mm) 治療組 1.8±0.5 0.8±0.2*#對照組1.9±0.7 1.6±0.3

2.4 2組UAER比較 治療12周時，2組UAER水平較治療前均有顯著下降(P＜0.01)，治療組UAER較對照組下降更顯著，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表5。

表5 2組治療前后UAER變化比較n=40，μg/min，±s

表5 2組治療前后UAER變化比較n=40，μg/min，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.01

組別 治療前 治療后4周 8周 12周治療組 124.33±23.74 100.11±24.53 75.67±8.43* 51.38±6.17*#對照組 119.56±22.47 102.41±21.54 84.11±9.67* 70.99±8.65*

2.5 2組Scr、CK、ALT、AST比較 2組治療前后Scr、CK、ALT、AST變化差異無統計學意義(P＞0.05)。治療12周時，2組差異無統計學意義(P＞0.05)。見表6。

表6 2 組治療前后 AST、ALT、CK、Scr變化比較n=40，±s

表6 2 組治療前后 AST、ALT、CK、Scr變化比較n=40，±s

組別 治療前 治療后4周 8周 12周ALT(U/L)治療組 31.65±11.43 30.78±10.56 29.72±11.19 30.64±11.03對照組 30.89±12.83 30.11±10.87 30.22±11.14 31.28±11.12 AST(U/L)治療組 32.44±10.78 31.49±10.53 30.45±10.19 31.32±10.78對照組 31.67±11.03 29.64±11.65 31.89±10.98 32.09±10.34 CK(U/L)治療組 89.44±22.56 91.64±20.76 90.22±21.67 90.78±21.98對照組 90.69±22.67 90.85±21.89 91.97±21.12 91.85±21.8 Scr(μmol/L)治療組 90.44±10.78 87.94±10.53 88.61±10.19 86.32±10.99對照組 89.69±11.03 87.11±10.87 86.22±11.14 88.72±11.12

3 討論

冠心病多發生于40歲以上，男性多于女性，以腦力勞動居多，已成為歐美國家最常見的心臟病病種。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病心絞痛的不同類型中，最常見的是穩定型心絞痛。慢性穩定型心絞痛(chronic stable angina)是指心絞痛反復發作，持續2個月以上，而且心絞痛發作的基本特征穩定。長期的高脂血癥是造成動脈粥樣硬化的主要病因之一。臨床上使用他汀類藥物可以有效降低LDL-C，從而能延緩動脈粥樣硬化進程，減少心血管事件的發生率和降低心血管事件的死亡率［3，4］。DM與心血管病關系密切，是冠心病的等危癥。大約75%以上的DM患者伴有冠心病。DM患者冠狀動脈粥樣硬化常呈嚴重和彌漫的特征，所以DM患者發生心血管事件預后更差［5，6］。DN是DM的主要微血管并發癥之一，臨床特征為尿UAER進行性增加和腎小球率過濾進行性下降，同時血壓增高，最后導致終末期腎衰竭［7］。DN還伴隨著顯著增高的心血管病死亡危險。出現持續性微量白蛋白尿是早期腎病的標志［8］。他汀類藥物可有效降低LDL-C，改善血脂代謝及內皮功能，他汀類藥物延緩動脈硬化的進程，同時對微血管功能也可以產生多效性作用。大量的流行病學證據表明，膽固醇水平的升高與動脈粥樣硬化性血管事件存在明確的相關性，且LDL-C降低的幅度與患者心血管事件危險性的降低顯著相關［9］。

冠心病合并DN患者是適合強化降脂的極高危人群。在他汀類藥物初始劑量的基礎上增加1倍的劑量，其降低LDL-C水平的療效只增加6%左右。他汀類藥物的不良反應的發生率隨劑量的增加而增大，因此這類藥物在降脂治療中仍存在局限性。依折麥布是一類新型的降膽固醇藥物，是膽固醇吸收的抑制劑，其作用于小腸細胞刷狀緣，抑制飲食中和膽汁中的膽固醇的吸收，降低膽固醇自小腸向肝臟的運輸。依折麥布獨特的降脂作用機制與他汀類藥物的作用機制具有互補性［10-12］。依折麥布通過抑制腸道內的膽固醇吸收，不僅減少食物中膽固醇的吸收，而且在一定程度上阻斷了膽固醇的肝腸循環，從而增加膽固醇自糞便的排出。他汀類藥物聯合依折麥布，可以使更多的高危、極高危患者的血脂達標［13，14］。依折麥布單用對膽固醇降低的幅度不大，但與他汀類藥物合用時，顯示出顯著的協同作用，可以減少對他汀類藥物的需要量，減少不良反應的發生率［15］。本研究顯示在穩定型心絞痛合并早期DN患者，應用瑞舒伐他汀和依折麥布聯合強化降脂治療較單用瑞舒伐他汀可以有效減少患者心絞痛發作的時間及減少心絞痛的次數，很好的改善心肌缺血。治療組較對照組LDL-C明顯下降，說明瑞舒伐他汀和依折麥布聯合應用可以達到更好的降脂效果。治療組和對照組UAER均較治療前明顯減少，且2組治療12周時比較差異有統計學意義(P＜0.05)。

我們的研究表明通過瑞舒伐他汀和依折麥布聯合強化降脂治療，可以有效地減少穩定型心絞痛合并早期DN患者心絞痛的發作次數和時間，改善患者心肌缺血，延緩動脈硬化的進展。瑞舒伐他汀聯合依折麥布，可以更加有效地減少患者的微量蛋白尿，延緩腎臟功能衰退，防止發生終末期腎衰竭。冠心病合并DM是需要強化降脂的極高危人群，本研究瑞舒伐他汀聯合依折麥布降脂治療，顯示出了更好的降脂效果和良好的安全性，沒有增加不良反應的發生。

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