中藥不良反應現狀及原因概述

古偉文，陳　華（廣州醫科大學附屬深圳沙井醫院藥劑科，廣東　深圳　518104）

中藥不良反應現狀及原因概述

古偉文，陳華
（廣州醫科大學附屬深圳沙井醫院藥劑科，廣東深圳518104）

目前中藥的研究取得較大進展，但仍有不少安全性問題難以解決，其中注射劑風險問題尤為嚴峻［1，2］。2003年龍膽瀉肝丸事件產生了很大的影響。2006年“魚腥草注射液事件”、2008年“刺五加注射液事件”和“茵梔黃注射液事件”、2009年“雙黃連注射液事件”等使公眾對中藥注射劑的安全性問題關注達到了前所未有的高度［3，4］。現將中藥不良反應的現狀及原因概述如下。

1　中藥不良反應定義

WHO所定義的藥物不良反應為藥物在正常劑量下用于預防、診斷、治療人體疾病或用于調整人體生理機能時所出現的與用藥目的無關的反應。我國的藥品管理法也規定藥物不良反應是指合格藥品正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應。中藥作為傳統中醫的特有藥物，講究四氣、五味、歸經、升降沉浮和毒性等。中藥的使用方式，如配伍是否恰當、用藥是否規范（配伍禁忌）、用法用量是否正確都能影響其臨床用藥的安全性、有效性［5，6］。中藥不良反應的定義，是指遵循正確的中醫理論指導，在正常用法用量下產生的與治療作用無關的且有害于機體的反應。中藥學將中藥的副作用和毒性作用統稱為不良反應。

2　中藥材及其飲片

2.1不良反應事件現狀

近年來，中藥材及其飲片不良反應事件呈現出多發性和普遍性，即幾乎所有的中藥材及其飲片都有不良反應事件發生的報道。對常用的465味中藥不良反應事件進行分析，其中中藥飲片不良反應報道177味，文獻716篇，不良反應2208例［7］。對近60年中藥不良反應文獻分析發現［8］，涉及中藥材及飲片158種，中藥材及飲片相關不良反應3926例，死亡124例。相比于中成藥來說，中藥材及其飲片不良反應例數較少，死亡病例數較少。

2.2不良反應事件原因

中藥材及其飲片藥性平和，由其引發的不良反應也相對較少。有學者系統地檢索了“中國中醫藥期刊數據庫”（1994～2007年）和“中國生物醫學文獻數據庫”（2008年）中有關中藥不良反應的文獻發現，用藥劑量過大、炮制不當或者未經炮制、盲目使用毒性藥物是造成中藥材及其飲片不良反應的主要原因，其中用藥劑量過大是造成不良反應的首要原因，占總數的38%［9］。

用藥劑量過大。1964～1999年國內部分文獻報告的13例木通中毒致急性腎衰竭，木通最低劑量25g，最大劑量200g，超過《中華人民共和國藥典》規定（3～6g）的10倍以上。雷公藤在正常用法用量下有抗炎、提高免疫和抗生育作用，但其毒性與劑量成平行關系，近年來雷公藤引起的嚴重不良反應屢見報道，而臨床合理用藥可以有效的控制不良反應發生［10，11］。

炮制不當或者未經炮制。由于自身局限和外部因素的制約，中藥炮制進展緩慢，炮制的發展空間受到了很大程度的限制［12］。中藥炮制研究仍然存在炮制標準不完善、領域盲點較多、學科重視不夠等亟待解決的問題［13］。

盲目使用有毒藥物。2005版《國家藥典》（1部）記載的毒性中藥共72種，到2010版《國家藥典》（1部）記載的毒性中藥共83種，除狼毒外，新增品種均增加了含量測定項。隨著國家對有毒中藥材的日益重視，有毒中藥材引起的不良反應逐漸受到控制［14］。有毒中藥不良反應文獻報道篇數隨時間推移越來越少，且出現不良反應的中藥相對集中，而大多數毒性強的中藥，不良反應的文獻報道卻并不多［15］。

3　中成藥

3.1中成藥不良反應現狀

目前中成藥劑型在我國正式生產使用的已有40多種，對近60年中藥不良反應文獻分析發現，涉及中成藥150種、15種不同劑型，5種不同的給藥途徑，中成藥相關不良反應8398例，死亡29例，明顯高于中藥材及其飲片［8］。其中注射劑型引起的藥害事件尤甚。2001～2003年，中藥注射劑不良反應報告占中藥不良反應報告總數的77.2%，2004～2007年的藥品不良反應報告統計發現，這一比例維持在80%左右。近幾年，據國家藥品藥物不良反應（ADR）監測中心統計，中藥注射劑不良反應病例報告占整體中藥不良反應報告的72.64%，其中嚴重不良反應報告占中藥嚴重病例報告的76.57%。不良反應的發生已經成為制約中藥注射劑應用和發展的主要因素［16］。

3.2不良反應事件原因

劑型因素。劑型因素是引起中成藥不良反應的主要原因。中成藥的劑型由傳統的散劑、丸劑發展到現在的粉針劑、注射劑、片劑和膠囊劑。在這些劑型中注射劑的不良反應事件最多，最少是口服劑型。中成藥注射劑雖然具有起效快、便于臨床急癥應用的特點，但由于缺少消化道防御系統的處理，其引起過敏反應的可能性大大增加。而且，中藥注射劑多為中草藥提取物，成分復雜，其中含有的大分子物質如蛋白、多糖、鞣質等為抗原和半抗原致敏物質，易刺激機體產生抗體或致敏淋巴細胞，從而導致病理性免疫反應的出現；同時中藥注射液中加入的助溶劑也可導致過敏反應［17，18］。另外，在存儲、運輸和配伍中注射劑容易發生溶解度減少，形成肉眼不可見的沉淀及氧化變色。由于注射劑是直接輸入血管，發生不良反應的概率自然高于其他劑型。

“藥”和“證”不相符。近年來中成藥不良反應的報道日漸增多，其原因除了中成藥自身方面的一些因素外，有不少是因濫用、誤用引起，其中以用藥不對證尤為突出。中成藥是在中醫藥理論指導下，遵循君臣佐使配伍原則，以中藥材為原科生產的制劑。有文獻報道，在183例有效不良反應事件報表中，由中醫報告的有11例，其余172例（93.99%）不良反應報表是由西醫填報的。其中祛瘀劑、祛濕劑、抗腫瘤輔助治療藥、清熱劑等導致的不良反應占中成藥不良反應總病例的83.06%［19，20］。這類藥物臨床應用廣泛，藥性偏烈，使用者若沒有接受過系統的中醫藥理論學習，配伍不當、辨證不明，很容易引發不良反應。

合并用藥。傳統觀點認為中藥安全無毒，作用緩和，與西藥聯用可增強其療效。然而并不是所有的中成藥和西藥聯合使用可以起到協同作用，并且聯用不恰當也存在成分重復、用藥過量的風險，可能會導致療效降低，嚴重者會引發毒副作用，如麝香保心丸不宜與普羅帕酮和奎尼丁同服，否則可導致心臟驟停；虎骨酒或人參酒不能與苯巴比妥類鎮靜藥同服，否則會加強對中樞神經的抑制作用［21］。在162例中成藥所致藥疹的不良反應報告中，單一用藥56例（34.57%），合并用藥106例（65.43%）。中成藥本身成分復雜，進行聯合用藥后，藥物相互作用更為復雜，某些成分容易受酸堿影響而出現聚合物沉淀，進入人體后更容易誘發過敏反應，導致不良反應增多［22-24］。

說明書不完善。中成藥藥品說明書普遍存在著不良反應標注不規范、不良反應說明過于簡單等問題。楊潔江等［25］隨機抽取臨床常用中成藥藥品說明書92份，對不良反應等內容缺項進行調查，發現說明書上藥理作用、不良反應、禁忌、注意事項四項的缺項很嚴重，膠囊劑、片劑、注射劑等使用量較大的劑型缺項在25%～100%，并且基本上沒有老年、兒童、孕婦等特殊人群的用藥項。中成藥講究配伍禁忌，如十八反、十九畏等。這些關鍵信息的缺失會造成患者或醫務人員不能正確使用藥品，并且會對用藥者產生誤導作用，認為中成藥沒有毒副作用，從而造成藥物濫用，導致不良反應事件頻發［26，27］。

4　小　結

相比于化學藥品，中藥有毒副作用較小的優勢，但是必須辨證看待這一優勢，重視中藥的不良反應。為此國家也出臺了相應的生產、管理、用藥的指導原則［6，28］，加強生產企業、醫院和藥房的管理［29］，糾正濫用、誤用、大劑量使用。

［參考文獻］

［1］王志娜，鐘煥芬，陳春紅.165例中藥注射劑不良反應調查分析［J］.中國中醫藥科技，2014，21 （Z1）：179-180.

［2］劉光金，劉耀龍.我院104例中藥注射液不良反應分析［J］.西北藥學雜志，2014，29（5）：540-542.

［3］程振宇，王瑞.中藥注射劑臨床不良反應的成因與對策［J］.中國現代醫藥雜志，2009，11（11）：117-118.

［4］張英芬.中藥不良反應108例報告分析［J］.中國醫藥，2014，9（3）：418-420.

［5］王建.中醫藥學概論［M］.北京：人民衛生出版社，2007.

［6］中華人民共和國衛生部.中成藥臨床應用指導原則［S］.國中醫藥醫政發［2010］30號.

［7］劉欣，金銳，崔一然，等.常用465味中藥材、飲片不良反應/事件文獻分析［J］.中國藥物警戒，2011，8（12）：731-734.

［8］李嬈嬈，張志杰，王祝舉，等.近60年中藥毒副作用及不良反應文獻分析［J］.中國實驗方劑學雜志，2010，16（15）：213-216.

［9］李嬈嬈，張志杰，王祝舉.分析建國以來中藥飲片及中藥材不良反應發生的主要原因［A］.中華中醫藥學會中藥炮制分會2009年學術研討會論文集［C］.2009：19-23.

［10］李照福.雷公藤的臨床使用及不良反應［A］.北京中醫藥學會2001～2002年度學術年會論文匯編［C］.2003：248-251.

［11］張賀，王芳，葛平，等.雷公藤不良反應及其配伍減毒增效研究進展［J］.中國中醫藥信息雜志，2014，21（8）：126-129.

［12］楊彥春.對中藥炮制現狀的幾點思考［J］.中國醫藥導航，2009，6（10）：161-162.

［13］高進，盧鵬，戴卉卿，等.中藥現代制備工藝對不良反應的影響及相關對策［J］.中國實驗方劑學雜志，2014，20（14）：52-55.

［14］趙慶華，孫蓉.基于藥物分類和靶器官的有毒中藥不良反應的文獻研究［J］.中國藥物評價，2013，30（6）：353-356.

［15］王懿，孫蓉.基于累及器官和發生頻率的有毒中藥不良反應統計分析［J］.中國藥物警戒，2014，11 （1）：23-26.

［16］王梅，劉國強，王志鋒.中藥注射劑的發展現狀與分析展望［J］.臨床合理用藥，2010，3（22）：156-158.

［17］趙志剛，陳亞軍.中藥注射液不良反應的發生原因及預防措施［J］.西部中醫藥，2014，27（10）：58-59.

［18］黃江虹.影響中藥注射劑穩定性的相關因素研究［J］.時珍國醫國藥，2007，18（5）：1271-1272.

［19］張碧華，高素強，傅得興.北京醫院2004—2007年中成藥不良反應分析［J］.中國全科醫學，2009，12（4）：301-304.

［20］秦慶芳，陸衛英，譚柳英，等.2010～2012年1237例中成藥致不良反應報告分析［J］.中國醫院用藥評價與分析，2014，14（3）：262-264.

［21］朱金英.臨床應用中成藥存在的問題與對策［J］.河北中醫，2010，32（3）：424-425.

［22］陳良躍.中成藥不良反應及其因素分析［J］.中醫藥信息，2014，31（3）：173-174.

［23］梁建梅.中成藥所致藥疹的臨床特點及相關因素［J］.時珍國醫國藥，2007，18（3）：754-755.

［24］吳曉玲，周敏華，鄧建雄.中成藥不良反應報告中不合理用藥情況分析［J］.藥物不良反應雜志，2014，16（5）：281-285.

［25］楊潔江，馬鵬輝.92份中成藥說明書和61份藥品不良反應報告表的調查分析［J］.中國醫院藥學雜志，2008，28（2）：148-149.

［26］盧鵬.關于中藥說明書的調查分析［J］.內蒙古中醫藥，2011，30（22）：69-70.

［27］陳偉，穆秀珍，馬金蘭.110份中成藥說明書的調查分析［J］.中國藥師，2009，12（5）：676-677.

［28］中華人民共和國衛生部.關于進一步加強中藥注射劑生產和臨床使用管理的通知［Z］.衛醫政發［2008］71號.

［29］劉豐.中藥制劑臨床不良反應分析及藥房管理方法研究［J］.湖南中醫藥大學學報，2013，33 （12）：105-106.

［收稿日期］2015-06-26

［中圖分類號］R258.1

［文獻標識碼］A

［文章編號］1004-2814（2015）11-1082-02