錳的神經毒性機制研究進展

左 楠

(哈爾濱市動物衛生防疫站,黑龍江哈爾濱 150016)

錳的神經毒性機制研究進展

左 楠

(哈爾濱市動物衛生防疫站,黑龍江哈爾濱 150016)

錳是人和動物體維持正常生理功能所必需的微量元素之一,在生長、發育、繁殖等方面均具有重要作用,但是攝入過量的錳則會引起機體中毒。過量錳會對腦、肝、心血管、生殖等多種器官和系統產生有害影響,其中腦是錳毒性的主要靶器官。本文就錳的神經毒性機制作一綜述。

錳;神經毒性機制;自由基;線粒體

錳元素是動物體內多種酶的結構成分、激活因子或輔助因子。對于維持人和動物正常生理活動具有極其重要的作用，攝入過量則會引起中毒。錳毒性主要損傷中樞神經系統，早期出現神經衰弱綜合征及神經行為功能改變，后期出現錐體外系不可逆性損害。對于錳的神經毒性機制，國內外眾多學者從自由基、氧化應激、線粒體損傷、能量代謝障礙和興奮性毒性等多方面進行了大量的研究，但是其毒性機制仍不十分清楚。

1 錳中毒與自由基及氧化損傷

在生物體內，錳存在三種價態，Mn2+、Mn3+和Mn4+，其氧化性的強弱依次為Mn4+＞Mn3+＞Mn2+。大量的錳進入細胞后，低價態的錳被氧化成高價態的錳。在價態的轉化過程中，可產生單電子轉移，從而產生大量帶有不配對的電子自由基[1]。自由基堆積作用于生物膜的不飽和脂肪酸，引起脂質過氧化物生成增加，誘發氧化應激反應，使生物膜的結構發生改變，細胞的正常生理功能受損。劉禎等[2]采用濃度為0.25 mmol/L、0.50 mmol/L和0.75 mmol/L的二價錳和三價錳，分別對體外培養的神經母細胞瘤細胞染毒24 h。三個濃度組的過氧化氫酶（CAT）活力，超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性降低，中、高濃度組的谷胱甘肽（GSH）活力明顯下降，中、高濃度組丙二醛（MDA）含量升高。宋旭紅等[3]通過給雄性大鼠5 mg/kg、15 mg/ kg和45 mg/kg劑量的 MnCl2飲水染毒，結果發現8周后腦組織的SOD活性明顯下降，GSH-Px活性下降。上述結果提示，一定量的錳會對神經細胞的抗氧化能力產生損害，從而導致氧化應激的發生。

2 錳中毒與線粒體損傷及能量代謝障礙

線粒體是細胞中一種非常重要的細胞器，是細胞能量產生的主要部位，是細胞的活力及生存和死亡的調節中心。錳對線粒體具有特殊的親和力，錳可蓄積于富含線粒體的組織中，而且從線粒體清除的速率慢，細胞內約三分之二的錳特異的貯留在線粒體基質內[4]。線粒體損傷可能是錳神經毒性機制中的一個重要環節。給大鼠腹腔注射30 mg/kg MnCl2，每天1次，給藥40天后，電鏡下觀察到肝細胞線粒體腫脹，出現空泡樣變化，部分線粒體局部外膜和嵴消失，亦可見到變性的線粒體；腦細胞線粒體局部嵴消失或紊亂，部分線粒體出現空泡樣變化，線粒體腫脹，偶爾有巨線粒體出現[5]。

線粒體是生成ATP的中心，三羧酸循環和氧化磷酸化是主要過程。錳可以抑制線粒體內三羧酸循環，氧化磷酸化的呼吸鏈等一系列重要酶系，導致線粒體能量生成障礙。張芳林等[6]報道，采用皮下注射濃度為200 μmol/kg MnCl2對大鼠染錳，注射劑量5 ml/kg，連續注射21d后發現，線粒體中順烏頭酸酶活性，線粒體復合體Ⅰ活性和線粒體膜電位顯著降低，表明亞慢性染錳對大鼠腦線粒體功能具有損害作用。腦是動物機體中對能量代謝十分敏感的組織，其耗氧量大，代謝率高。腦組織以有氧代謝為主，幾乎沒有無氧代謝能力，同時腦組織氧和ATP的儲備量很少，任何原因引起腦的能量代謝障礙，都能對腦組織結構和功能產生嚴重的影響。

3 錳中毒與神經遞質異常

神經遞質作為神經細胞之間傳遞信息的物質，對神經系統行使其功能具有十分重要的作用。錳可能通過改變大腦神經細胞中神經遞質的代謝而引起神經毒性。鄧曉輝等[7]通過小鼠腹腔注射MnCl2染毒，連續注射6 d停1 d，在染毒第20 d、40 d和60 d的檢測結果表明，單胺類神經遞質多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）和5-羥色胺（5-HT）含量呈不斷下降趨勢。錳中毒時單胺類神經遞質含量下降，可能是由于中樞神經細胞內的多巴胺脫羧酶被破壞；也可能是錳導致DA-β羥化酶、單胺氧化酶及四氫喋呤的活力下降，使DA合成減少。

谷氨酸（Glu）是大腦中主要的興奮性神經遞質。在星形膠質細胞中Glu可在谷氨酰胺合成酶（GS）的作用下轉變成谷氨酰胺（Gln）。Gln再回轉至神經元內，在谷氨酰胺酶（PAG）的作用下生成Glu，形成“Glu-Gln循環”，維持神經元正常的生理活動。當循環被破壞，會造成Glu代謝紊亂。Glu在細胞外液過量積聚，會過度激活興奮性氨基酸受體，產生興奮性毒性效應。賈克等[8]采用大鼠腹腔注射MnCl2溶液（8 μmol/kg、40 μmol/kg、200 μmol/kg，注射容量為5 ml/kg，每日染毒1次，連續染毒25 d）的方法，結果發現隨著染毒劑量的增加，紋狀體GS活性降低，PAG活性升高。鄧宇等[9]研究發現，大鼠皮下注射MnCl2溶液，連續染毒4周后，較高濃度MnCl2使腦紋狀體GS活力顯著降低，PAG活力顯著升高，上述研究結果表明，錳可以通過改變GS和PAG活力，破壞“Glu-Gln循環”，導致Glu在突觸間大量堆積，引發興奮性毒性。

4 錳中毒與微量元素失衡和遺傳易感性

過量錳可影響腦內錳、銅、鋅、鐵和鎂等微量元素的含量。紋狀體、中腦和丘腦攝取錳的同時，杏仁核、丘腦下部的鎂、鋅減少，而銅在大腦皮質、紋狀體、丘腦和小腦等腦區的含量卻增加[10]。朱長才等[11]用0 mg/kg、7.5 mg/kg和15 mg/kg的MnCl2對孕鼠進行腹腔注射，測定出生20 d仔鼠的血液、腦及睪丸組織中錳、鋅、銅的含量，結果顯示15 mg/kg染錳組腦組織中錳含量明顯增高，鋅含量明顯降低，銅含量明顯增高。研究顯示，染錳使大鼠腦脊液中錳為原值的10倍，腦脊液中的鐵增加了3倍，說明錳促進了鐵在血腦屏障的轉運[12]。錳在中樞神經系統的蓄積，破壞了微量元素原有的平衡狀態，從而導致微量元素的平衡紊亂，結果依賴于這些離子激活或以這些離子作為活性中心的酶的活性受到影響，產生神經毒性。

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左楠（1981—），男，碩士，獸醫師，主要從事動物疾病防控、畜牧獸醫技術推廣及科研工作。