河北大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院（071000）劉文蘇 韓歡

表觀遺傳的概念最早于1942年由Waddington提出，目前認(rèn)為所有的不發(fā)生DNA序列改變的能穩(wěn)定遺傳的基因表達(dá)均屬于表觀遺傳學(xué)范疇，其機(jī)制包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色體重塑及非編碼RNA調(diào)控等。本文主要就表觀遺傳學(xué)與腫瘤發(fā)生、抗瘤藥物、臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行簡要討論。

1 表觀遺傳學(xué)與腫瘤發(fā)生

傳統(tǒng)認(rèn)為腫瘤的發(fā)生是由于體細(xì)胞中基因的突變所引起的，并以此形成了體細(xì)胞突變理論。但人們逐漸發(fā)現(xiàn)基因的激活與失活時(shí)，DNA序列并不一定會(huì)發(fā)生改變，表觀遺傳的調(diào)控發(fā)生失常同樣可以致癌。比如研究發(fā)現(xiàn)DNA甲基化異常是腫瘤發(fā)生的重要原因之一，尤其是甲基化發(fā)生在抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)域的時(shí)候，導(dǎo)致基因失活并抑制基因的表達(dá)[1]；Wang[2]等發(fā)現(xiàn)宮頸癌組織中miR-31水平提高，并且高表達(dá)miR-31的患者生存率低于低表達(dá)的患者，提示miR-31的表達(dá)對宮頸癌起到促進(jìn)作用。表觀遺傳學(xué)的發(fā)現(xiàn)對體細(xì)胞突變理論做出了很好的補(bǔ)充與修正，使人們重新認(rèn)識(shí)了基因突變與腫瘤發(fā)生的關(guān)系：雖然基因的表達(dá)與否從很大程度上由其自身的決定，但其他一些諸如DNA甲基化和非編碼RNA調(diào)控等異常的出現(xiàn)同樣可以引起基因表達(dá)的異常，從而可能引起腫瘤的發(fā)生。

2 表觀遺傳學(xué)與抗腫瘤藥物

表觀遺傳的異常不僅可以影響腫瘤的發(fā)生，還可以通過修飾與藥物吸收、代謝等相關(guān)的基因而影響抗腫瘤藥物的效果及預(yù)后，引起患者耐藥等現(xiàn)象。Stone[3]等發(fā)現(xiàn)長期使用他莫昔芬治療的乳腺癌患者RASAL1、DUSP7等基因發(fā)生甲基化改變，誘導(dǎo)耐藥細(xì)胞增生并降低他莫昔芬的藥效；Jover[4]等進(jìn)行的一項(xiàng)對比研究發(fā)現(xiàn)同時(shí)接受5-FU化療的兩組結(jié)腸癌患者，CpG島甲基化表型CIMP陽性的患者生存時(shí)間并未改變，而陰性的患者生存時(shí)間顯著延長，說明其甲基化影響5-FU化療并降低其療效。抗腫瘤藥物通常的作用機(jī)制是通過影響核酸生成、破壞DNA結(jié)構(gòu)等方法抑制腫瘤增殖或破壞腫瘤細(xì)胞，在其研制的過程中并沒有將表觀遺傳對于腫瘤發(fā)生影響的相關(guān)因素考慮進(jìn)去，導(dǎo)致其并沒有明顯針對表觀遺傳的相關(guān)藥理作用，臨床表明其藥效具有明顯局限性；如果新研制藥物時(shí)將表觀遺傳同樣設(shè)為靶點(diǎn)，相信其耐藥性等將會(huì)有所降低。

3 表觀遺傳學(xué)與臨床應(yīng)用

表觀遺傳學(xué)對于腫瘤的臨床應(yīng)用主要在篩查和治療兩個(gè)方面。一些基因的甲基化目前已經(jīng)確定與某些特定的腫瘤相關(guān)，如GSRP1基因啟動(dòng)子的甲基化與前列腺癌相關(guān)[5]，研究對癌癥高危人群進(jìn)行全基因組水平DNA甲基化標(biāo)記的試劑盒從而快速篩查腫瘤已經(jīng)成為當(dāng)今熱點(diǎn)之一；根據(jù)DNA甲基化與腫瘤發(fā)生的相關(guān)性，通過抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的活性以達(dá)到抗癌的目的，已成為當(dāng)前治療腫瘤的一種新思路，該方法目前已經(jīng)在一些惡性腫瘤的治療上取得了一定的療效[6]。

4 結(jié)語

雖然目前關(guān)于表觀遺傳學(xué)對于腫瘤發(fā)生發(fā)展影響的研究已經(jīng)取得了一定的成果，但依舊有很多問題沒有解開，仍需要我們不斷地探索；但我們應(yīng)該相信，一旦真正解開了腫瘤發(fā)生機(jī)制中的奧秘，人們就可以從根本上去預(yù)防、治療腫瘤，從而達(dá)到真正戰(zhàn)勝腫瘤的目的。