血管緊張素受體生物學特征的研究概況

湖南食品藥品職業學院（410208）潘偉男 鄧水秀 賴利平

腎素-血管緊張素系統中所有的血管活性多肽發揮調控作用都是通過與靶細胞上相應的特異性受體結合并激活相應的信號轉導通路實現的。已發現的血管緊張素受體有AT1、AT2、AT3和AT4受體，可能存在的有Ang1-7受體、血管緊張素核受體和c-mas原癌基因產物等[1]。

血管緊張素AT1和AT2受體屬于典型的含有7個跨膜結構域的G蛋白耦聯受體（GPCR）超家族成員[2]。AT1受體與二苯咪唑類（氯沙坦等）有高親和性，AT2受體對四氫咪唑類（PD123319等）親和性高。AT1和AT2受體僅有32% ~ 34%的氨基酸序列同源，其結構包括位于細胞外N端的配體結合結構域、7次跨膜的α螺旋和胞內含有若干個絲氨酸/蘇氨酸磷酸化位點的C端[3]。當與配體結合后，血管緊張素受體發生構象改變，引發胞內靶蛋白的磷酸化級聯反應，將細胞外信號傳遞至胞內及核內產生相應的效應，引起一系列生物學行為變化[4]。

1 AT1受體的生物學特征

AT1受體基因首先從大鼠血管平滑肌細胞（VSMC）及牛腎上腺克隆出來。人類基因組中的AT1受體基因拷貝僅有1個，位于3號染色體3q21-25區，包含5個外顯子，cDNA序列全長1563bp，編碼一段分子質量約為41kD含359個氨基酸的蛋白即AT1受體，AT1受體在人體中表達是比較穩定的[1]。在大鼠和小鼠的組織中AT1受體含有兩種亞型：AT1A和AT1B。大鼠AT1A受體基因位于染色體17q12，長約84kb，包含4個外顯子和3個內含子，其中第3個外顯子（約2kb）由編碼AT1A受體所有的序列（1077bp）和兩段較小的非翻譯序列組成，前面2個外顯子序列可編碼一個短肽，第4個外顯子長約1kb，編碼約39個氨基酸殘基。在所有AT1受體表達的組織中均能檢測到長約2.3kb的轉錄產物，它是由外顯子2和3剪接而成，而在VSMC中還含有長約3.3kb的轉錄產物，它是由外顯子2、3和4剪接而成。大鼠AT1B受體基因位于染色體2q24，長約15kb，包含3個外顯子和2個內含子，轉錄產物長度約為2.4kb。AT1B受體的核苷酸序列和氨基酸序列與AT1A受體的相似性達到92%和95%，兩者具有相似的配體結合部位和信號轉導通路，不過兩者在組織中的分布和轉錄調控機制上存在明顯差異。

AT1A受體占AT1受體的90%左右，是AngⅡ作用于心血管系統的主要受體亞型。AT1A受體可在血管、腎上腺、心、肺、肝、腎等多種組織中表達，而AT1B受體則局限在腎上腺、腦和睪丸中表達。在大鼠VSMC中，AT1A受體介導AngⅡ所有的生物學活性，多種因素均可調節AT1A受體在細胞表面的密度和轉錄水平。在行卵巢切除術后的大鼠VSMC表面的AT1A受體表達水平升高，在應用雌激素替代治療后恢復正常，應用高濃度雌二醇處理培養的VSMC能夠使AT1A受體mRNA水平降低大約30%；胰島素能通過促進VSMC內的酪氨酸磷酸化而上調AT1A受體表達；NO能通過非cGMP依賴性途徑顯著降低VSMC的AT1A受體表達。報告基因分析表明，NO對AT1A受體表達的抑制作用是通過降低反式作用因子與AT1A基因上游啟動子區的結合而實現。

2 AT2受體的生物學特征

血管緊張素AT2受體基因定位于X染色體上。人的AT2受體基因位于Xq22-26，包括3個外顯子和2個內含子，所有編碼區均位于第3個外顯子上，并有92.6 %的氨基酸序列與鼠同源。人、大鼠和小鼠AT2受體基因已被克隆[5]，目前未發現大鼠和小鼠AT2基因存在亞型，AT2與AT1受體的同源性不高，僅有32% ~ 34%的氨基酸序列相同[3]，同源性也主要集中在AngⅡ結合區域—跨膜疏水區域，與AT1受體的顯著區別位于第三胞內環和C末端[6]，但AT2與AT1受體同屬于7次跨膜的GPCR超家族成員。AT2受體含有363個氨基酸，是一種包含5個潛在N端糖基化位點的糖蛋白，分子量為60～140kD。AT2受體主要分布在胚胎組織和新生兒腎中，成年后主要分布于子宮、卵巢、腎上腺髓質、心臟和部分腦組織中，而成年哺乳動物腎的AT2受體表達非常低，僅在腎包膜、腎小球系膜細胞和腎弓形動脈及小葉間動脈的外膜上表達。

AT2受體廣泛參與了心血管系統生理和病理生理過程，大多數研究顯示其在功能上與AT1受體拮抗，對心血管系統有保護作用，而進一步對AT2受體分布、生理和病理狀態的表達、調節、基因多態性等方面深入研究，將會對心血管系統疾病的防治提供新的思路。