TACE術聯合EOF方案系統治療中晚期原發性肝癌的臨床研究

俞進友+朱正峰+仇建玲+朱建軍

[摘要] 目的 評價TACE術聯合EOF方案系統治療中晚期原發性肝癌的療效和不良反應。 方法 A組為對照組，32例，單純行肝動脈化學栓塞術。B組為治療組，26例，肝動脈化學栓塞術2次后行EOF方案全身靜脈化療，直到病情進展或不適宜繼續治療及出現不可耐受的不良反應。B組肝動脈栓塞術后4～6周開始行EOF方案化療，即：吡柔比星40 mg/m2 d1，澳沙利鉑OXA 85 mg/m2 d～1.8，5-FU 0.5g/m2 d1～5。28 d為1個周期，連用2個周期后評價療效。 結果 A、B兩組的總有效率（RR率）為37.5%vs61.5%，疾病控制率（DCR率）為84.39%vs96.1%，1年生存率50%vs88.4%，2年生存率18.7%vs61.5%，3年生存率12.5%vs19%。主要不良反應為骨髓抑制， IV°不良反應少見。 結論 TACE術聯合EOF方案系統治療中晚期原發性肝癌能顯著提高有效率和1年、2年的生存率，不良反應可以耐受，依從性高，可作為中晚期原發性肝癌的一種有效的治療模式。

[關鍵詞] 肝動脈化學栓塞術（TACE）；系統性化療；EOF方案；原發性肝癌

[中圖分類號] R735.7 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2014）12（a）-0021-03

原發性肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤，在腫瘤致死原因中僅次于肺癌，位居第二。我國已成為原發性肝癌發病率、死亡率最高的國家，年死亡人數占全球的45%[1]。由于起病隱匿，進展迅速，早期診斷困難，大多數患者在確診時已是晚期。雖然肝動脈化學栓塞已廣泛用于臨床，但遠期療效較差[2]。目前，新一代細胞毒性藥物奧沙利鉑等相繼問世，使消化道腫瘤的化療有了明顯進步[3]。患者的預后有了明顯改善，推動了肝癌系統治療的研究。為評價TACE術聯合EOF方案系統治療中晚期原發性肝癌的療效和不良反應，該院2009年6月—2013年12月間開展了以FOF方案為主的系統治療中晚期原發性肝癌的臨床研究，取得了初步療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究共入組58例，A組32例（男性22例，女性10例），B組26例（男性18例，女性8例）。A組平均年齡52歲，最小21歲，最大75歲。B組平均年齡52.2歲，最小23歲，最大73歲。所有病例均經病史、體檢、實驗室檢查、CT、MRI、B超等影像學檢查，根據《中國常見腫瘤診治規范》[4]臨床診斷中晚期肝癌，無外科手術指征，其中3例為外科術后復發病人，病理為肝細胞性肝癌，有介入治療和全身化療適應證，無禁忌證。所有病例簽署治療同意書后隨機進行分組：A組為對照組，B組為治療組。

1.2 治療方案

A組32例單純行肝動脈化學栓塞術（TACE），B組26例肝動脈化學栓塞術2次后行全身化療，直到病情進展或不適宜繼續治療或出現不可耐受的的不良反應。AB兩組基線評估情況相似。

1.3 治療方法

①肝動脈化學栓塞（TACE），通過改良的selding法股動脈穿刺技術，采用4F-RH導管插至肝總動脈，經DSA造影明確腫瘤部位、大小、數目，確定腫瘤供血動脈后，盡可能將導管超選至腫瘤動脈內進行化學栓塞，化療栓塞中選用江蘇恒瑞產的艾恒OXA 85 mg/m2動脈灌注、天津金耀藥業生產的氟尿嘧啶注射液5-FU 1.0，碘油5～20 mL乳化后動脈栓塞。每4～6周為一周期，每周期治療應根據AFP、腹部CT等評估療效，并觀察記錄治療過程中并發癥及不良反應。A、B兩組病例肝動脈化療栓塞方法保持一致。②系統性化療方案，經過2周期肝動脈化療栓塞后，交替入組進行系統性化療，在最近一次TACE術后4～6周進行，按常規內科條件進行準備，選用EOF方案，即深圳萬樂公司生產的吡柔比星40 mg/m2 d1，江蘇恒瑞生產的澳沙利鉑OXA 85 mg/m2 d1～8，5-FU 0.5 g/m2 d1～5。28 d為1個周期，連用2個周期后評價療效，確定下一步治療方案。治療過程中記錄并發癥及不良反應，如有效再持續治療2個周期，觀察。B組病例共進行65周期化療，平均2.5周期。

1.4 療效評價指標

①療效評價標準：按照美國癌癥研究所提出的RECIST標準評價療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD），以CR+PR為總有效率（RR），以CR+PR+SD為疾病控制率（DCR）。②生活質量評價：依據KPS評分標準，治療后KPS評分增加≥10分為改善，增加<10分或減少<10分為穩定，減少≥10分為下降。③腫瘤血清標記物：統計治療前異常者治療過程下降或升高。④生存時間以6個月為計算單元。⑤不良反應：按WHO關于急性與亞急性毒性反應，評價標準為0～IV度。

1.5 統計方法

采用SPSS13.0軟件對數據進行統計。率比較用χ2檢查。計量資料以均數±標準差（x±s）表示。組間差異用t檢驗，檢驗標準ɑ=0.05。

2 結果

2.1 療效

A組共完成64例次肝動脈化學栓塞術，B組完成50次肝動脈化學栓塞術，65周期EOF方案化療，平均化療2.5個周期。有效率：A組有效率達37.5%，B組有效率達57.6%，疾病控制率A組84.39%，B組疾病控制率達96.19%，兩組差異有統計學意義（χ2=15.24，P<0.001）。見表1。

2.2 生存時間

A組1年生存率達50%，2年生存率18.7%，3年生存率12.5%。B組1年生存率88.4%，2年生存率61.5%，3年生存率19%。A、B兩組1、2年生存率差異有統計學意義（χ2=16.37，P<0.01），3年生存率差異無統計學意義（P>0.05）。

表2 A、B兩組生存時間比較（%）

2.3 生活質量評價

該組病例主要癥狀為上腹部飽脹不適、隱痛、納差、惡心嘔吐、消瘦等，除PD患者外癥狀都有改善，在治療的不同階段KPS評分均有上升。A、B兩組生活質量差異無統計學意義（t=1.92，P>0.05），見表3。

表3 KPS評分[分，（x±s）]

注：AB兩組治療前后KPS值均分差異無統計學意義（t=1.92. P>0.05）。

2.4 血清中腫瘤標記物變化（異常者）

A、B兩組CEA、CA199升高者治療后下降，差異有統計學意義（χ2=15.61，P<0.001）。其他差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

表4 A、B兩組血清中腫瘤標記的變化

2.5 不良反應

A、B兩組各種不良反應差異無統計學意義（χ2=4.29，P>0.05），見表5。

3 討論

原發性肝癌系統性治療的理論基礎：早在20世紀50年代，系統性化療就用于肝癌。肝癌的化療方式主要為全身化療和化療相關治療如肝動脈栓塞化療等，常規的肝癌全身化療的藥物有氟尿嘧啶、阿霉素、順鉑等。單藥有效率在10%左右，聯合用藥在16%左右，而且不良反應重，沒有改善生存時間。目前，新一代細胞毒藥物如奧沙利鉑、卡培他濱等相繼問世，使消化道腫瘤的化療有了明顯的進步，改善了患者的預后，同時這些新藥也推動了對肝癌的系統性化療的研究。奧沙利鉑為第三代鉑類化合物，以DNA為靶作用部位，鉑原子與DNA鏈形成交聯，從而阻斷其復制與轉錄，與順鉑相比作用更強，速度更快，更牢固，有更強細胞毒作用，與5-FU有協同增效作用。2009年復旦大學肝癌研究所的Zheng Wang等人又在國外雜志發表了OXA抑制肝癌細胞系HepB和HCC-LM3增值作用的研究[5]，從而通過誘導細胞凋亡而發揮作用。2009年ASCO年會上[6]，美國學者YEN等報道了一項OXA單藥治療晚期肝細胞癌的II期臨床試驗的結果，中位生存時間6個月，半年生存率55%。主要的3～4級不良反應為一過性轉氨酶升高和疲乏4例，而國內秦叔逵等人于2010年ASCO年會上公布的 （EACH study）證明系統性化療（含OXA的方案）能為晚期肝癌患者帶來局部控制和生存獲益，但這些患者中半數以上都是經過介入、射頻等局部治療失敗者作為一線或二線治療而進行的，其有效率及生存時間并不是很明顯。

該組研究資料采用中晚期肝癌患者在兩周期的肝動脈化學栓塞化療后即進行分組，一部分作為對照組，進行觀察，另一部分作為治療組，不等病情進展，直接進行以OXA、5-FU、ADM方案的系統性化療，對疾病進行提前干預，取得了顯著的效果。兩組病例的有效率RR分別為37.5VS57.6%，疾控率DCR為84.3%VS96.1%，1年生存率50%VS88.4%，2年生存率18.7%VS61.5%，治療組的療效顯著高于對照組，高于既往的文獻報道[7]。分析其原因可能有：①OXA是新一代細胞毒藥物，與5-FU有協同作用，對肝癌有誘導其細胞凋亡的作用。②肝癌經肝動脈栓塞后短期效果好，但長期生存時間不高。1年后經常會發生復發、轉移，其原因有微小殘留灶及腫瘤的門靜脈系統的供血，易造成腹腔及全身播散，而及時地在介入治療后進行系統性化療既可以殺滅微小殘留灶，又可以進一步抑制腫瘤的腹腔、腹膜播散。從而延長生存期，從該組病例看，2年生存率治療組較對照組有顯著性差異（61.5%VS18.7%），說明TACE術后及時聯合EOF方案靜脈化療能顯著提高其2年生存率，優于單純的TACE術[8]，但3年生存率無顯著差異。究其原因可能TACE術和EOF方案系統性化療只能殺滅現有存活的腫瘤細胞，而靜止期或再發的腫瘤細胞可能是與病毒的復制有關[9]。從表4腫瘤的標記物變化對比也可以看出治療組較對照組的AFP、CEA、CA199、CA125均明顯下降，不易升高。而CA199、CA125主要是反映腫瘤的腹膜、盆腔播散、轉移的一種有較高特異性的標記物，這也可以初步提示血清CA199、CA125有可能作為這類病例療效判斷的指標之一。 另外從該組病例的不良反應看，系統性化療組的III、IV級血液學毒性、消化道不良反應等均較對照組提高，但差異無統計學意義，這說明原發性肝癌患者大多有肝硬化的基礎。經過多次介入及化療后有可能加重患者的肝硬化及其它化療不良反[10]應，且隨著化療次數的增加而增加，但未出現致死性不良反應。因此系統性化療有可能增加患者的不良反應，但不甚嚴重，與文獻報道一致[11]，不影響患者的預后，在系統性治療中及時把握還是可控的。

綜上所述，中晚期原發性肝癌在介入治療后及時進行系統性化學治療能顯著提高患者的有效率和疾病控制率，延長生存時間，提高1、2年生存率，但對3年的生存率沒有顯著提高。由于該組病例少，能否提高3年生存率還需進一步的研究，特別是病毒的復制是否參與腫瘤細胞的復合有待進一步開展病理和生理的臨床研究[12]。另外多靶點的抑制劑能否帶來更好的長期生存率值得進一步探討。

[參考文獻]

[1] 2013年中國腫瘤年報.

[2] 黃可.原發性肝癌介入治療生存率的對比分析[J].中外醫療，2012，31（21）：39.

[3] 張應峰.中國臨床腫瘤學進展[M].北京：中國協和醫科大學出版社，2010：180-185.

[4] 全國腫瘤防治研究辦分室，中國抗癌協會.《中國常見惡性腫瘤診治規范》第二冊[M].北京：醫科大學、中國協和醫科大學聯合出版社，1995.

[5] 秦叔逵，曹夢苒，錢軍，等.奧沙利鉑為主的FOLFOX方案治療晚期原發性肝癌[J].臨床腫瘤學雜志，2005（10）：58.

[6] 張俊凱，潘佩玲，吳穎猛，等.FOLFOX6方案治療晚期原發性肝癌的臨床觀察[J].臨床腫瘤學雜志，2010（15）：70.

[7] 詹正宇，鐘陸行，張凌，等.奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶治療原發性肝癌[J].實用臨床醫學，2008（1）：24-25.

[8] 張俊凱，謝佩玲，吳穎猛，等.FOLFOX6方案治療晚期原發性肝癌的臨床觀察[J].臨床腫瘤學雜志，2010（15）：70.

[9] 張智堅，吳孟起，劉崎，等.術前肝動脈化療栓塞對肝細胞癌術后無瘤生存期的影響[J].中華腫瘤雜志，1999（21）：214-219.

[10] 楊永耿，謝峰，相英花.23例原發性肝癌介入治療后副反應和并發癥分析及臨床防治[J].青海醫學院學報，2006（4）：247-248.

[11] Qin SK， Bai Y. Phase III study of oxaliplatin plus 5-fluorouracil/leucovorin（Folfox4） versus doxorubicin as palliative systemic chemotherapy in advanced HCC in Asian patients[J].Journal of Clinical Oncology， 2010，28：7s.

[12] Patt YZ， Baron AD， Parks VA， et al. Phase II trial of gemcitabine（G）， oxaliplatin（O）， and erlotinib （T） for the treatment of hepatocellular carcinoma （HCC） and biliary tree cancers（BTC）[J].Journal of Clinical Oncology， 2010，28：7s.

（收稿日期：2014-08-25）