基于有限元技術的片劑質量影響因素的數值模擬和實驗研究

張銘命 孫陳杰

（上海市醫藥學校，上海200135）

0 引言

片劑的制備工藝主要有濕法制粒壓片、干法制粒壓片、粉末直接壓片和凍干法壓片等幾種[1-3]，隨著制藥工業的不斷發展，粉末直接壓片法因其工藝過程簡單、節能省時等優點，日益引起人們的關注，其使用率在一些發達國家已達40%。然而，粉末壓片過程無可避免地會出現各種各樣的缺陷，比如裂片、碎片、粘沖、掉帽、片重差異過大等[4-5]。片劑缺陷的產生往往是微觀變化的，除了在外觀上可以直接發現大裂紋或大缺角外，而片劑的內部情況用肉眼無法觀測，需要借助專業的檢測設備。如果通過單純的實驗方法來確定影響因素和變化規律是比較困難的。Burlinson和Long等研究人員[6-7]用較簡單的理論定性分析了問題產生的原因，為了更加精確了解問題產生的原因，基于有限元技術研究粉末壓片成形的過程能更加體現其優勢。

因此，本文借助于有限元數值模擬技術對粉末的壓制進行了模擬計算研究，并運用實驗的方法對比分析兩者的結果，為分析片劑的質量影響因素提供了依據。

1 粉末壓片的有限元模擬技術

1.1 建模、材料定義及網格劃分

本文采用ABAQUS軟件對粉末壓片的成形過程進行數值模擬的分析，ABAQUS是一款功能非常強大的有限元軟件，對于求解非線性問題擁有顯著的優勢。粉末壓片的成形過程類似于瞬時沖擊的動態效應，因而可選用ABAQUS/Explicit處理器[8-9]。

本文研究的片劑形狀為標準型凹面圓片，圓片直徑9.5 mm，設置初始填充深度5.0 mm。使用Hypermesh進行網格劃分，使用Solid實體模型進行單元模擬。整個壓片過程包括2個階段，分別為加壓過程和解壓過程，其均可采用顯示動力學分析。沖模的網絡模型如圖1所示，標準型凹面圓片的有限元模型如圖2所示。

圖1 沖模的網格模型

圖2 標準型凹面圓片的有限元模型

本文用ABAQUS軟件模擬藥物粉末壓片成形過程的有限元模擬，上下沖和中模定義為剛性接觸體，粉末體定義為可變形接觸體，并選擇面對面的方法定義接觸對。模具潤滑時摩擦系數設為0.2，未潤滑時系數設為0.49。同時，對粉末壓片過程進行2種方式模擬：一種是單向壓片，即只有上沖對粉末體加壓，下沖不動，此時下沖節點被完全固定，施加端部固定邊界條件；另一種是雙向壓片，上下沖同時對粉末體施加壓力，此時上下沖定義位移邊界條件。

1.2 數值模擬結果

1.2.1 不同壓片方式下的粉末壓片

利用ABAQUS有限元模擬軟件對比模擬單沖壓片機和旋轉壓片機（即單向壓片和雙向壓片）對粉末壓片性能的影響規律。摩擦系數設為0.2，加壓和解壓過程的時間均設置為1 s，在壓片成形時間相同的情況下，比較單壓和雙壓對片劑性能的影響。

圖3為解壓時單向壓片和雙向壓片標準型凹面圓片的密度分布狀況，此時加壓、解壓速度為4.12 mm/s。從圖3中可發現片劑內部產生的典型的不均勻密度分布。

圖3 解壓時不同壓片方式下的密度分布云圖

圖3 （a）是雙向壓片的模擬結果，片劑的上下邊緣棱邊部位都形成高密度區域，最大密度1.257 2×103kg/m3，低密度區基本處于片劑的中心位置，最小密度1.087×103kg/m3，相對密度差0.17×103kg/m3；圖3（b）是單向壓片的模擬結果，僅在片劑的下邊緣棱邊部位形成高密度區域，最大密度為1.321×103kg/m3，低密度區基本處于片劑的中心位置，最小密度1.07×103kg/m3，相對密度差0.251 2×103kg/m3。

可見，使用單向壓片獲得的標準型凹面圓片比雙向壓片時更容易發生碎片或裂片。由于雙向壓片時，上沖向下移動，下沖向上移動，被壓粉末受到上下沖擊的力量，片劑的兩面不容易出現低密度區域，因此使用雙向壓片獲得的片劑均勻性相對更好。

1.2.2 不同壓片速度下的粉末壓片

在片劑成形過程中，上下沖的速度會影響到生產效率、粉末顆粒間的摩擦狀態和加工硬化程度，而且還影響到空氣從粉末顆粒間孔隙中的逸出情況。因此，利用ABAQUS有限元模擬軟件對比不同壓片速度時片劑的密度分布情況。假設模具已經潤滑，即摩擦系數為0.2。討論目標片厚為3.4 mm的標準型凹面圓片壓片的4種情況，分別設置4種不同的上沖加壓解壓速度和下沖加壓解壓速度：（1）3.86mm/s、1.31mm/s；（2）1.89mm/s、0.56mm/s；（3）1.28mm/s、0.39mm/s；（4）0.68mm/s、0.17mm/s。獲得的模擬結果如圖4所示。

從圖4看出，不管上、下沖的加壓解壓速度如何變化，獲得的片劑其密度分布總體趨勢一致，片劑的上下邊緣棱邊部位會形成高密度區域，片劑中間部位則密度較小。其具體密度值如表1所示。

從表1可以看出，當上沖加壓解壓速度為0.68mm/s時，片劑的相對密度差最小，即均勻性最好；當上沖加壓解壓速度為2.86mm/s時，片劑的相對密度差最大，則均勻性最差。片劑的相對密度差值隨著上沖加壓解壓速度的增加而增加，即上下沖頭加壓解壓速度越大，粉末體的密度分布就越不均勻，片劑性能也越差。因此，實際生產中不能過分追求經濟效益而盲目增加壓片速度。

圖4 4種不同的上沖、下沖加壓解壓速度的密度分布云圖

表1 不同壓片速度下片劑的密度

2 粉末壓片的實驗研究

2.1 實驗材料與設備

本實驗壓片原料是噴霧干燥乳粉空白顆粒，其中包含1%的硬脂酸鎂潤滑劑。使用型號為GZPK4075高速旋轉式壓片機獲得實驗所用的片劑，壓片機的主要參數：最大片徑13 mm、最大轉臺轉速為80 r/m in、最大主壓力100 kN、最大產量720 000片/h。使用SKYSCAN 1074HR Portable M icro-CT Scanner對片劑進行內部結構的掃描實驗，該儀器是一種能夠獲得無損三維圖像的X射線掃描系統。

2.2 實驗方法

將實驗用粉末放入壓片機加料斗中直接壓標準凹形圓片，壓片機雙側同時出片，并依靠強迫加料器充填粉末。實驗時將加料器轉速固定為20 r/min，對轉臺轉速進行單因素實驗，實驗操作過程中，待機器運轉穩定，每隔10m in在左右軌道分別取樣20片，并測量片重，至整批料做完為止。

2.3 實驗結果

由GZPK4075高速旋轉式壓片機進行粉末壓片，獲得的片劑參數如表2所示。

表2 實驗獲得的片劑參數

按照中國藥典（2010年版）有關規定[10]，平均片重＜0.3 g的藥片，重量差異限度為5%。因此，型號為GZPK4075高速壓片機的目標片重在0.268～0.312均為合格。

本實驗抽樣2個片劑使用M icro-CT對其進行內部結構的掃描，分別是轉臺轉速20 r/m in和35 r/min時壓制的標準型凹面圓片（右軌）。在片劑的掃描過程中，取相同的曝光時間等掃描參數以保證各圖像分析的可比性。圖5、圖6分別為不同轉速下標準型凹面圓片的掃描圖像，從圖像中很難分辨顏色深淺的差異，因此對掃描出的圖像進行二維重構，得到更清晰直觀的片劑徑向截面圖。

圖5 轉速20 r/min的片劑徑向截面圖

圖6 轉速35 r/min的片劑徑向截面圖

選擇片劑中具有代表性的上、中、下各截面進行孔隙率的比較，如圖5所示，其中孔隙率表示多孔固體孔隙體積與總體積之比，孔隙率值越大，固體密度越小[11]。本實驗從軟件中直接讀取孔隙率的數值。表3為標準型凹面圓片上、中、下3個截面的孔隙率，可以發現，轉臺轉速越大，片劑在上、中、下3個截面的孔隙率也相應增加。根據這3個代表性截面反映所有截面的孔隙率，可以推測出轉臺轉速越快，孔隙率的值越大，即片劑也就壓得越不密實，其硬度值也隨之變小。

表3 標準型凹面圓片各截面的孔隙率/%

3 結語

由數值模擬不同壓片機的粉末壓片情況，雙向壓片獲得的片劑比單向壓片的相對密度差更小，而在不同壓片速度的情況下，片劑的相對密度差值隨著上沖加壓解壓速度的增加而增加；實驗通過M icro-CT掃描片劑，片劑的孔隙率隨著轉速的增大而增大，與模擬的結果基本吻合。

本文運用有限元技術與實驗研究結合的方法，對粉末壓片的成形過程進行了研究，探討了片劑質量的影響因素，結果證明選取雙向壓片、壓片速度適宜的條件下，獲得的片劑質量最佳。因此，片劑在實際生產過程中，想獲得生產的最大效益，切不可盲目提高轉速，以防片劑的相對密度差過大，其硬度太低，在包裝運輸中容易產生裂片、碎片等問題。

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