21例繼發(fā)于血液系統(tǒng)疾病的彌漫性肺泡出血分析

劉 毅，鄭培浩，岑 堅(jiān)，李 莉，趙德峰，尹文杰，錢李仁，馬媛媛，王立新，沈建良

海軍總醫(yī)院 血液科，北京 100048

21例繼發(fā)于血液系統(tǒng)疾病的彌漫性肺泡出血分析

劉 毅，鄭培浩，岑 堅(jiān)，李 莉，趙德峰，尹文杰，錢李仁，馬媛媛，王立新，沈建良

海軍總醫(yī)院 血液科，北京 100048

目的總結(jié)血液系統(tǒng)疾病患者彌漫性肺泡出血的診斷及治療經(jīng)驗(yàn)。方法分析2004年10月- 2014年10月本院血液科21例繼發(fā)于血液系統(tǒng)疾病的彌漫性肺泡出血患者的臨床資料。結(jié)果21例中急性非淋巴細(xì)胞白血病14例，急性淋巴細(xì)胞白血病5例，重型再生障礙型貧血2例。15例發(fā)生于白血病化療中或化療后，3例發(fā)生于異基因造血干細(xì)胞移植預(yù)處理期或移植后，4例發(fā)生于保守治療期。臨床表現(xiàn)：呼吸困難100%(21/21)，低氧血癥100%(21/21)，發(fā)熱90.5%(19/21)，痰中帶血71.4%(15/21)，咯血19.1%(4/21)。胸部影像學(xué)：15例呈雙肺實(shí)質(zhì)彌漫性滲出，6例呈雙肺磨玻璃樣間質(zhì)改變，7例合并雙側(cè)少量胸腔積液。死亡率76.2%(16/21)。結(jié)論繼發(fā)于血液系統(tǒng)疾病的彌漫性肺泡出血致死率高，呼吸困難、發(fā)熱、痰中帶血、咯血及肺部彌漫性浸潤影為診斷提供線索，及早識(shí)別及治療方能改善預(yù)后。

彌漫性肺泡出血；白血病化療；造血干細(xì)胞移植；再生障礙性貧血；診斷；治療

彌漫性肺泡出血(diffuse alveolar hemorrhage，DAH)是一種少見但嚴(yán)重的以咯血、呼吸困難、進(jìn)行性貧血和胸部影像學(xué)呈彌漫性雙肺浸潤為特征的臨床綜合征。它發(fā)生在多種基礎(chǔ)疾病過程中，由各種因素導(dǎo)致肺泡毛細(xì)血管基底膜損傷，肺微血管內(nèi)血液進(jìn)入肺泡，影響肺氣體交換而出現(xiàn)呼吸衰竭。DAH起病急驟，進(jìn)展迅速，早期診斷困難，病死率高達(dá)30% ～ 100%[1-4]。我們對(duì)國內(nèi)外報(bào)道較少的繼發(fā)于血液系統(tǒng)疾病的21例DAH確診病例進(jìn)行總結(jié)分析，以期提高血液系統(tǒng)疾病患者DAH的診斷及治療水平。

資料和方法

1一般資料 海軍總醫(yī)院血液科2004年10月-2014年10月收治的原發(fā)疾病診斷明確、治療過程中發(fā)生肺泡出血的21例患者，其中男性10例，女性11例，中位年齡43(14 ～ 77)歲。DAH臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：1)急性出現(xiàn)的低氧血癥，氧合指數(shù)(動(dòng)脈血氧分壓/吸入氧濃度)＜150 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，需要增加吸氧量或機(jī)械通氣支持；2)胸部影像學(xué)顯示彌漫性雙肺浸潤；3)支氣管鏡或支氣管肺泡灌洗見大量出血和(或)血性灌洗液；4)支氣管肺泡灌洗液中未分離出明確的細(xì)菌、真菌及病毒；5)通過臨床表現(xiàn)、中心靜脈壓測(cè)定或超聲心動(dòng)圖除外心源性肺水腫[1-2]。

2研究方法 記錄患者一般資料(年齡、性別、基礎(chǔ)疾病)、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(血常規(guī)、肝腎功能、凝血、C反應(yīng)蛋白、細(xì)菌學(xué)等)、影像學(xué)資料(床邊胸片、胸部CT)、治療方法、病情變化及臨床轉(zhuǎn)歸等。

3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分率)表示；計(jì)量正態(tài)資料以表示，計(jì)量非正態(tài)資料以中位數(shù)表示。

結(jié) 果

1原發(fā)疾病 21例DAH患者的原發(fā)疾病分別為急性非淋巴細(xì)胞白血病(acute non-lymphoblastic leukemia，ANNL)14例，急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)5例和重型再生障礙型貧血(severe aplastic anemia，SAA)2例(表1)。14例急性白血病患者肺泡出血發(fā)生于化療中(4例)或化療后(10例)，其中7例為初診患者接受初次誘導(dǎo)化療；7例為難治復(fù)發(fā)患者接受再次或多次誘導(dǎo)化療。1例SAA患者肺泡出血發(fā)生于單倍體異基因造血干細(xì)胞移植預(yù)處理(氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案)后第2天。2例B-ALL患者肺泡出血分別發(fā)生于同胞全合異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后41 d及144 d，均合并移植物抗宿主病。3例白血病復(fù)發(fā)患者及1例SAA患者肺泡出血發(fā)生于保守治療期。

2臨床表現(xiàn) 分析21例患者的臨床癥狀(表2)，可見DAH主要表現(xiàn)為低氧血癥、呼吸困難、發(fā)熱、痰中帶血或咯血。部分患者出現(xiàn)血壓下降及急性腎功能不全。19例(90.5%)以發(fā)熱為首發(fā)表現(xiàn)，體溫以中高熱為主(39±0.83)℃。肺部體征以濕啰音為主，部分為哮鳴音。14例化療中或化療后出現(xiàn)DAH的患者中，13例(92.9%)出現(xiàn)發(fā)熱，14例(100%)出現(xiàn)不同程度的低氧血癥和呼吸困難，12例(71.4%)出現(xiàn)痰中帶血或咯血，3種主要癥狀出現(xiàn)(化療開始為第1天)的中位時(shí)間分別為12.67(2 ～ 24) d、15(4 ～ 26) d及14.5(4 ～ 28) d，而診斷DAH的中位時(shí)間為15.5(4 ～ 28) d。

3實(shí)驗(yàn)室檢查 21例確診DAH時(shí)血常規(guī)中平均血紅蛋白量(73.2±5.0) g/L，平均血小板計(jì)數(shù)(22.9± 5.0)×109/L。平均C-反應(yīng)蛋白值為(123.32±24.0) g/L。在初始出現(xiàn)呼吸困難時(shí)均行血?dú)夥治鰴z查，平均氧合指數(shù)為(160.3±14.5) mmHg，16例氧合指數(shù)進(jìn)行性下降，5例好轉(zhuǎn)。

4胸部CT、床邊胸片及支氣管鏡檢查 胸部影像學(xué)特點(diǎn)表現(xiàn)為雙肺實(shí)質(zhì)彌漫性滲出(15例)、雙肺磨玻璃樣間質(zhì)改變(6例)及合并雙側(cè)少量胸腔積液(7例)。10例(47.6%)患者行支氣管鏡檢查，均見大量血性液體。

5治療轉(zhuǎn)歸 21例均接受廣譜抗生素抗感染治療且效果不佳。針對(duì)低氧血癥均給予氧療(表3)，10例(47.6%)行氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸，1例(4.8%)給予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸，其余10例(47.6%)給予儲(chǔ)氧面罩氧療。20例(95.2%)接受糖皮質(zhì)激素治療(表3)，5例接受甲潑尼龍1 000 mg沖擊治療(3 d減量)，7例接受甲潑尼龍500 mg沖擊治療，7例接受甲潑尼龍40 ～ 80 mg治療。16例(76.2%)死亡，中位死亡時(shí)間(距DHA診斷)8.5(1 ～ 240) h。5例(23.8%)好轉(zhuǎn)，3例接受面罩氧療及1例接受無創(chuàng)呼吸機(jī)患者7 d時(shí)脫離氧療，復(fù)查肺部CT滲出病灶明顯吸收，1例機(jī)械通氣患者17 d時(shí)脫離呼吸機(jī)，改為面罩吸氧。

表1 21例DAH患者的臨床資料Tab. 1 Clinical data about 21 DAH patients

表2 21例DAH患者臨床表現(xiàn)Tab. 2 Clinical manifestations of 21 DAH patients

表3 21例DAH患者治療轉(zhuǎn)歸Tab. 3 Treatment and survival of 21 DAH patients

討 論

根據(jù)病因及組織學(xué)，DAH分為[1,5]：1)肺毛細(xì)血管炎，見于ANCA相關(guān)的肉芽腫性血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合結(jié)締組織病、抗磷脂抗體綜合征、IgA腎病等；2)溫和肺出血，見于凝血障礙、二尖瓣狹窄或反流、多發(fā)性骨髓瘤、感染及藥物等；3)彌漫性肺泡損傷，見于骨髓移植、細(xì)胞毒性藥物、放射治療等。

回顧國內(nèi)外繼發(fā)于血液系統(tǒng)疾病的DAH文獻(xiàn)，報(bào)道較多的為造血干細(xì)胞移植后DAH[4,6-7]，發(fā)生率為2% ～ 14%，移植前高劑量化療(尤其是環(huán)磷酰胺高累積劑量)、接受包含全身照射的預(yù)處理方案及感染均能對(duì)患者肺部產(chǎn)生直接損傷，繼發(fā)移植后DAH；而移植物抗宿主病能對(duì)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生抗原特異性損傷，同時(shí)激活的淋巴細(xì)胞對(duì)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行攻擊，引起肺血管內(nèi)皮損傷并繼發(fā)DAH。在本組患者中，有3例造血干細(xì)胞移植相關(guān)的DAH，1例SAA患者在使用大劑量環(huán)磷酰胺(200 mg/kg)免疫治療無效情況下，行單倍體異基因造血干細(xì)胞移植，在氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺(1 g/m2)預(yù)處理第2天出現(xiàn)血氧進(jìn)行性下降和痰中帶血等DAH癥狀，考慮與使用大劑量環(huán)磷酰胺有關(guān)。2例同胞全合異基因造血干細(xì)胞移植的B-ALL患者均在處理移植物抗宿主病過程中出現(xiàn)肺泡出血，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[4,6-8]。

文獻(xiàn)所及血液系統(tǒng)腫瘤患者化療后DAH的病因有白細(xì)胞肺內(nèi)瘀滯或白血病細(xì)胞溶解性肺病，急性早幼粒細(xì)胞白血病合并彌散性血管內(nèi)凝血或維甲酸綜合征及曲霉菌感染等[9-10]。江倩等[10]報(bào)道了1例B-ALL及1例彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者在使用了含環(huán)磷酰胺方案初次誘導(dǎo)化療后出現(xiàn)DAH，認(rèn)為肺泡出血與環(huán)磷酰胺、中性粒細(xì)胞快速恢復(fù)及紅細(xì)胞變形性差致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞缺氧有關(guān)。本組病例囊括了14例白血病化療患者，只有1例初治的B-ALL患者接受了含有環(huán)磷酰胺的方案(VDCPL)誘導(dǎo)化療，2例復(fù)發(fā)的T-ALL患者分別接受了大劑量甲氨蝶呤+培門冬酶、FLAG方案再次誘導(dǎo)化療，6例初治的ANLL患者接受了標(biāo)準(zhǔn)劑量IA或HAA方案誘導(dǎo)化療，5例難治復(fù)發(fā)ANLL患者接受了大劑量FLAG或MAE方案誘導(dǎo)化療。提示環(huán)磷酰胺并非誘發(fā)DAH的唯一化療藥物。同時(shí)我們也發(fā)現(xiàn)，發(fā)生DAH的14例白血病化療患者及3例白血病復(fù)發(fā)維持治療患者均處于白血病初治或復(fù)發(fā)的高腫瘤負(fù)荷狀態(tài)，無一例處于完全緩解狀態(tài)，提示肺損傷的發(fā)生可能與機(jī)體的高腫瘤負(fù)荷有關(guān)，因病例數(shù)量有限，相關(guān)性需進(jìn)一步擴(kuò)大臨床數(shù)據(jù)來驗(yàn)證。另外，14例白血病化療患者DAH癥狀發(fā)生的時(shí)間為12 ～ 15 d，診斷DAH時(shí)中性粒細(xì)胞中位值為0.22(0 ～ 2.15)×109/L，恰好處于粒細(xì)胞回升期，與文獻(xiàn)中報(bào)道的炎性細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞的募集啟動(dòng)并維持了肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷一致[4,6]。

DAH的臨床表現(xiàn)不特異，本組患者中，呼吸困難為最常見癥狀(100%)。19例(90.5%)以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，體溫以中高熱為主(39±0.83)℃，且大多處于粒細(xì)胞缺乏期并伴隨C-反應(yīng)蛋白升高，極易與感染性發(fā)熱混淆[11-12]，故所有患者均積極給予了廣譜抗生素覆蓋細(xì)菌、真菌、卡氏肺孢子菌甚至病毒，但效果欠佳。痰中帶血(71.4%)及咯血(19.1%)癥狀發(fā)生率明顯高于相關(guān)文獻(xiàn)[4,13]。主要是臨床對(duì)DAH認(rèn)識(shí)不足，患者出現(xiàn)痰中帶血甚至咯血時(shí)才意識(shí)到DAH可能，延誤了診斷和干預(yù)的最佳時(shí)機(jī)。近年我們提高了對(duì)血液系統(tǒng)疾病肺部非感染并發(fā)癥尤其是DAH的警惕性，一旦患者出現(xiàn)發(fā)熱，需立即監(jiān)測(cè)血氧及肺部CT，一旦發(fā)現(xiàn)低氧血癥或肺部實(shí)質(zhì)/間質(zhì)性滲出，立即廣覆蓋抗感染，搜尋病原學(xué)證據(jù)，與心源性肺水腫相鑒別，積極創(chuàng)造機(jī)會(huì)行支氣管鏡檢查及肺泡灌洗，必要時(shí)盡早介入激素，已成功挽救5例患者。另外，進(jìn)行性貧血在血液系統(tǒng)疾病并發(fā)DAH患者診斷中意義不大，本組患者中，所有患者均嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血紅蛋白水平并積極間斷輸注紅細(xì)胞懸液，沒有發(fā)現(xiàn)血紅蛋白水平的急劇下降(24 h下降20 g/L且與咯血量不相符)。同時(shí)，本組患者中，并沒有監(jiān)測(cè)到凝血異常，但患者的血小板計(jì)數(shù)處于較低水平(22.9±5.0)×109/L，增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)及支氣管鏡有創(chuàng)檢查的難度。

支氣管鏡肺泡灌洗在DAH的診斷中起著非常重要的作用，檢查見≥3個(gè)獨(dú)立的肺段顯示逐漸增多的血性灌洗液和(或)伴出血，48 h后灌洗液中吞噬含鐵血黃素巨噬細(xì)胞計(jì)數(shù)增多(＞20%)即可支持診斷[1,4-5]；同時(shí)灌洗液可行細(xì)菌、真菌及病毒檢測(cè)，排除感染性因素。本組病例中，有10例(47.6%)患者出現(xiàn)呼吸衰竭后行氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸，同時(shí)行支氣管鏡檢查，均見大量血性液體，提示已進(jìn)入疾病晚期，故預(yù)后極差，僅有1例有創(chuàng)性機(jī)械通氣患者存活。其余患者因血小板低下、醫(yī)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及家屬認(rèn)知度等問題均未行支氣管鏡檢查，提示有創(chuàng)性操作在目前臨床中依然面臨很大的挑戰(zhàn)，需要多科室的協(xié)作以及醫(yī)患雙方對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的共同承擔(dān)。

血液系統(tǒng)疾病并發(fā)DAH的治療主要包括：1)支持治療：儲(chǔ)氧面罩或機(jī)械通氣提供有效氧療；積極輸注紅細(xì)胞懸液，提高攜氧能力；輸注血小板、血漿或凝血因子改善出血及凝血。2)廣覆蓋抗感染治療：因患者多處于粒細(xì)胞缺乏期或免疫功能低下狀態(tài)，不管是否找到病原體，均應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性廣覆蓋抗感染治療，尤其使用了大劑量激素或機(jī)械通氣患者，繼發(fā)感染在所難免。3)糖皮質(zhì)激素治療：甲潑尼松龍為首選，但最佳劑量有所爭議[1,4]，Haselton等[14]報(bào)道高劑量甲潑尼龍(500 ～ 2 000 mg/d)能夠改善DAH患者的預(yù)后，Uchiyama和Ikeda[15]認(rèn)為，1 mg/(kg·d)也能有效治療DAH并減少激素相關(guān)不良反應(yīng)，而Mo等[7]發(fā)現(xiàn)高劑量甲潑尼龍并沒有提高移植后DAH患者的存活率。本組5例治療有效患者中，有1例接受甲潑尼龍1 000 mg沖擊治療，2例接受甲潑尼龍500 mg沖擊治療，2例接受甲潑尼龍40 ～ 80 mg治療。另外，部分研究認(rèn)為，重組人凝血因子Ⅶa[16-17]及氨基己酸[18]聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可以提高對(duì)DAH的療效，未來可在臨床上嘗試。

本研究提示，繼發(fā)于血液系統(tǒng)疾病的DAH臨床表現(xiàn)不特異，易與感染性疾病、心源性肺水腫等混淆，早期診斷困難，在臨床中需對(duì)發(fā)熱及呼吸困難病人提高警惕，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血氧、肺部影像學(xué)變化，積極創(chuàng)造機(jī)會(huì)行支氣管鏡肺泡灌洗等有創(chuàng)性檢查，才能提高診斷率及存活率。

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Diffuse alveolar hemorrhage secondary to hematopoietic system diseases: A retrospective analysis of 21 cases

LIU Yi, ZHENG Peihao, CEN Jian, LI Li, ZHAO Defeng, YIN Wenjie, QIAN Liren, MA Yuanyuan, WANG Lixin, SHEN Jianliang
Department of Hematology, Navy General Hospital, Beijing 100048, China

SHEN Jianliang. Email: nghxyk@163.com

ObjectiveTo summarize the experience of diagnosis and treatment on diffuse alveolar hemorrhage (DAH) in patients with hematopoietic system diseases.MethodsClinical data about 21 cases with diffuse alveolar hemorrhage secondary to hematopoietic system diseases from October 2004 to October 2014 in department of hematology, Navy General Hospital, were retrospectively analyzed.ResultsOf the 21 cases, 14 cases were acute non-lymphoblastic leukemia, 5 cases were acute lymphoblastic leukemia, and 2 cases were severe aplastic anemia. The onset time of this disease was during or after leukemia chemotherapy in 15 cases, preconditioning or post- transplantation in 3 cases, and during palliative treatment in 4 cases. Clinical presentations included dyspnea (100%), hypoxaemia (100%), fever (90.5%), bloody-sputum (71.4%), and hemoptysis (19.1%). Chest image: 15 cases showed diffuse parenchymal exudates, 6 cases showed ground-glass interstitial change and 7 cases showed a small amount of bilateral pleural effusion. The mortality rate was 76.2% (16/21).ConclusionDAH secondary to hematopoietic system diseases shows high mortality. Dyspnea, fever, bloody sputum, hemoptysis, and diffuse lung infiltration provide clues for diagnosis. Early identification and treatment may improve outcomes.

diffuse alveolar hemorrhage; leukemia chemotherapy; hematopoietic stem cell transplantation; aplastic anemia; diagnosis; therapy

R 563

A

2095-5227(2015)05-0447-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.05.011

時(shí)間：2015-03-23 11:04

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150323.1104.001.html

2015-02-12

劉毅，女，碩士，副主任醫(yī)師。研究方向：惡性血液病診治及造血干細(xì)胞移植。Email: 18600310985@163.com

沈建良，男，博士，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師。Email: nghxyk@163.com