中國標準Ⅲ類心臟死亡供者腎移植21例臨床分析

李 昆，錢葉勇，王 振，柏宏偉，常京元，李 鋼，范 宇

1解放軍醫學院，北京 100853；2解放軍第309醫院 全軍器官移植研究所泌尿二科，北京 100091

中國標準Ⅲ類心臟死亡供者腎移植21例臨床分析

李 昆1，錢葉勇2，王 振2，柏宏偉2，常京元2，李 鋼2，范 宇2

1解放軍醫學院，北京 100853；2解放軍第309醫院 全軍器官移植研究所泌尿二科，北京 100091

目的探討單中心開展心臟死亡器官捐獻(donation after cardiac death，DCD)腎移植的臨床效果。方法回顧性分析解放軍第309醫院2012年4月- 2014年9月21例心臟死亡器官捐獻腎移植供受者的隨訪資料。結果14例DCD供者中，因熱缺血時間過長放棄2例，共捐獻24個腎，21例于我院行單腎移植。受者隨訪1 ～ 28個月，其中術后移植腎原發性無功能(primary non-function，PNF)發生率為4.8%(1/21)；移植腎功能延遲恢復(delayed graft function，DGF)發生率為38.1%(8/21)；急性排斥反應(acute rejection，AR)發生率為19.1%(4/21)。移植腎切除2例(9.5%，2/21)，1例移植腎破裂切除，1例因PNF切除；余19例腎功能恢復正常；受者帶功死亡2例(9.5%，2/21)，1例肺部感染死亡，1例因車禍死亡。術后6個月、12個月、18個月、24個月人/腎存活率分別為95.2%/85.7%、95.2%/85.7%、90.5%/80.9%、90.5%/80.9%。結論中國標準Ⅲ類DCD供體，移植受者具有較好的短期人/腎存活率，是緩解器官供體來源短缺的重要潛在方法。

腎移植；中國標準Ⅲ類心臟死亡器官捐獻；預后；人/腎存活

供體嚴重短缺是移植外科的一大瓶頸。國外較早報道心臟死亡器官捐獻(donation after cardiac death，DCD)供腎移植后功能延遲恢復(delayed graft function，DGF)及原發性無功能(primary nonfunction，PNF)發生率較高，移植效果有待提高。2010年3月我國開始試點DCD，是我國法律認可的捐獻形式，開啟了器官移植的新時代[1]。我國多采用中國標準Ⅲ類心臟死亡供者，即腦死亡后有計劃地撤除心肺支持，心臟停跳后器官獲取的腦、心雙死亡供者。但各個單中心開展的中國Ⅲ類DCD數量較少，缺乏經驗。本文回顧性研究解放軍第309醫院21例DCD腎移植隨訪資料，旨在探討其可行性及改進方法，減少并發癥發生，提高移植成功率。

資料和方法

1DCD捐獻過程 2012年4月- 2014年9月DCD供者14例，解放軍第309醫院8例，外院6例。共捐獻24個腎。供腎摘取：供者經積極治療，病情未見好轉，雙側瞳孔散大，對光、角膜等反射消失，依據《腦死亡判定標準及技術規范》診斷為腦死亡，紅十字會主導完成法律程序，供者近親屬簽署器官捐獻知情同意書。撤除呼吸機和循環支持設備，心電圖呈直線，觀察2 ～ 5 min確定無心電活動，判定為心臟死亡[2]。腹部十字切口，經腹主動脈和門靜脈插管，使用4℃ HTK保存液持續原位灌注切取腎。

2供腎質量判定 綜合考慮供者捐獻前血肌酐、估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、平均收縮壓以及有無胸外按壓史，評估低血壓熱致缺血損傷程度。12例供者符合中國標準Ⅲ類，肉眼判斷供腎質地良好，未行病理切片；2例供者為中國Ⅱ類供體，均有胸外按壓史，術前eGFR＜50 ml/(min·1.73m2)，行快速病理切片檢查示急性腎小管壞死，放棄供腎。

3移植手術及免疫抑制方案 本院實施腎移植手術21例均來自解放軍第309醫院，均行單腎移植，余3例于外院移植手術。手術植入：采用Gibson切口，移植腎與受者髂外動靜脈行端-側吻合，輸尿管與膀胱行隧道埋入式抗反流吻合。免疫抑制方案：環孢素或他克莫司、嗎替麥考酚酯、醋酸潑尼松三聯抑制。

4分析指標 1)供者情況：記錄供者一般資料、死亡原因、供腎冷、熱缺血時間、捐獻前血肌酐值、eGFR值、平均收縮壓；2)受者情況：記錄受者一般資料、原發病、透析時間，HLA配型、群體反應性抗體(panel reactive antibody，PRA)、免疫抑制方案、術后血肌酐值、DGF、PNF及術后1個月內急性排斥反應(acute rejection，AR)發生率，分析受者死亡、移植腎丟失情況。

5統計學分析 采用SPSS13.0統計軟件進行處理，正態分布的連續變量以表示，分類變量用百分比表示。

結 果

1供受者資料 14例供者年齡(24.5±12.7)歲，死亡原因為腦血管意外4例，顱腦外傷7例，顱內腫瘤3例，12例符合中國標準Ⅲ類DCD，2例符合中國Ⅱ類。捐獻前血肌酐(152.7±18.3) μmol/L，eGFR(71.9±21.4) [ml/(min·1.73m2)]，供腎熱缺血時間(9.6±2.0) min，冷缺血時間(8.8±2.1) h。21例受者年齡(36.1±13.6)歲，原發性腎小球腎炎10例，IgA腎病4例，多囊腎2例，糖尿病腎病3例，狼瘡腎炎2例。受者術前血肌酐(844.41±256.07) μmol/L，血尿素氮(17.70±5.03) mmol/L，血尿酸(273.93±93.66) μmol/L。供受者ABO血型相同，HLA錯配數(3.7±1.8)個，群體反應性抗體均低于10%。見表1、表2。

2并發癥 PNF 1例，發生率為4.8%，因治療1個月無效后切除。DGF 8例，發生率為38.1%，術后輔助枸櫞酸鈉抗凝法血液透析治療2 ～ 5周，約4周(23.3±11.2) d腎功能恢復。術后1個月內AR 4例，發生率為19.1%，行穿刺活檢提示細胞性排斥反應，經甲潑尼龍250 mg/d連續沖擊治療3 d后，腎功能逐漸恢復正常。移植腎切除2例，1例因PNF切除，另1例在術后13 d移植腎功能恢復過程中因下地活動后并發破裂出血經綜合治療無效后切除，切除前血肌酐172.4 μmol/L，血尿素氮11.32 mmol/L。見表3。

表1 14例DCD供者基本情況Tab. 1 Baseline characteristics of 14 DCD donors

3受者恢復情況 21例受者手術過程順利，11例術后1周腎功能恢復，血肌酐(101.17±21.11) μmol/L，血尿素氮(8.72±1.88) mmol/L；8例DGF術后輔助枸櫞酸鈉抗凝法血液透析(23.3±11.2) d腎功能恢復。出院時血肌酐(138.43±35.08) μmol/L，血尿素氮(11.91±5.16) mmol/L，尿量(2343±714) ml。隨訪1年內血肌酐變化情況見圖1。

表2 腎移植供受者一般資料Tab. 2 Baseline characteristics of renal transplantation donors and recipients (, n, %)

表2 腎移植供受者一般資料Tab. 2 Baseline characteristics of renal transplantation donors and recipients (, n, %)

ItemsCase (n) Donors Age (yrs)24.5±12.7 Scr (μmol/L)152.7±18.3 eGFR [ml/(min·1.73m2)]71.9±21.4 MCP (mmHg)117±11.5 Recipients Age (yrs)36.1±13.6 Scr of BD (μmol/L)844.41±256.07 BUN of BD (mmol/L)17.70±5.03 BUA of BD (μmol/L)273.93±93.66 Primary disease Chronic glomerular nephritis10(47.6) IgA nephropathy4(19.1) Polycystic kidney2(9.5) Diabetic nephropathy 3(14.3) Lupus nephritis2(9.5) Past history Hypertension16(76.2) Diabetes mellitus3(14.3) HBV carrier 2(9.5) Transplant Factors HLA MM (n) 3.7±1.8 WIT (min)9.6±2.0 CIT (h)8.8±2.1 PRA (%) ＜10 Immune induction regimen ATG13(61.9) IL-2 8(38.1) Immunosuppressive agents FK506 + MMF + Pred16(76.2) CsA + MMF + Pred 5(23.8) Scr: serum creatinine; eGFR: estimated glomerular filtration rate; BD: before donation; BUN: blood urea nitrogen; MCP: mean contractive pressure; BUA: blood uric acid; HLA MM: HLA mismatched; WIT: warm ischaemia time; CIT: cold ischaemia time; PRA: panel reactive antibody; CsA: ciclosporin A; FK506: tacrolimus; MMF: mycophenolate mofetil; Pred: prednisone acetate; ATG: anti-human thymocyte globulin

表 3 21例DCD受者術后情況Tab. 3 Complications of 21 DCD recipients (n, %)

圖 1 腎移植患者術后1年內血肌酐變化Fig. 1 Serum creatinine of renal transplantation recipients during the first year

4受者及移植腎存活情況 隨訪1 ～ 28個月，2例受者移植腎帶功死亡，1例術后5個月因肺部感染致多器官衰竭，死亡前血肌酐235.6μmol/L，血尿素氮15.78 mmol/L；1例術后16個月因車禍意外，死亡前1個月復查血肌酐124.3 μmol/L，血尿素氮11.35 mmol/L。DCD受者術后6個月、12個月、18個月、24個月的存活率分別為95.2%、95.2%、90.5%、90.5%。DCD移植腎術后6個月、12個月、18個月、24個月存活率分別為85.7%、85.7%、80.9%、80.9%。

討 論

相較長期透析者，腎移植受者存活時間更長，生活質量明顯改善，是慢性腎功能不全尿毒癥最佳治療方法[3]。供體短缺則是移植醫師面臨的共同難題。2009年美國器官供需比例為1∶5，在中國則高達1∶150[4]。在西方，腦死亡和心臟死亡器官捐獻發展迅速，已形成一系列成熟的操作規程，緩解了供體來源的緊缺[5]。2010年我國開始試點DCD，發展迅速，由最初的不過百例增長至2013年的1 533例，所占百分比由0.04%驟升至23.67%，連續2年增長超過10%。馬潞林等[6]調查顯示，接近50%的機動車駕駛員自愿在死亡后捐獻器官，表明DCD在我國開展有著廣泛的基礎。2013年，中國器官移植大會上DCD被確定為主要工作方向，以增強法律、倫理規范及國際認可度，推動器官捐獻的開展[7]。

DCD包括中國標準Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類。中國標準Ⅰ類即腦死亡器官捐獻，不受我國法律保護，存在醫療糾紛風險。中國標準Ⅱ類因供體熱缺血時間無法控制，受者術后并發癥風險大，利用率低[8]。中國標準Ⅲ類結合了Ⅰ類和Ⅱ類的優點，符合法律認可的心臟死亡，更利于公民接受。供者腦死亡后有計劃撤除心肺支持，心臟停跳后器官獲取，熱缺血時間在可控范圍。本組資料2例為Ⅱ類供體，均經歷胸外按壓低血壓灌注過程，熱缺血時間長導致供腎損傷嚴重，病理切片示急性腎小管壞死，放棄供腎。

本組余12例均為Ⅲ類供體，供者腦死亡后，由呼吸設備或藥物維持生命體征，期間需密切監測血壓、尿量，保證收縮壓＞100 mmHg (1 mmHg = 0.133 kPa)、尿量＞100 ml/h，不但確保供體器官質量，也為器官捐獻協調員完成相關法律程序贏得時間。研究表明，供者eGFR值可判斷供腎質量，eGFR＜60 ml/(min·1.73m2)時應當放棄供腎或者選擇雙腎移植以確保手術安全。本組供者器官摘取前平均血肌酐和eGFR值分別為(152.7±18.3) μmol/L和(71.9±21.4) ml/(min·1.73m2)，血肌酐值超過正常范圍不是排除供腎的絕對禁忌，相較血肌酐，eGFR值對DCD供腎質量的判定更具有意義。

熱缺血是影響受者術后恢復的重要因素。熱缺血引起腎小管上皮細胞的不可逆損傷，延長腎功能恢復，降低移植腎存活率[9]。DCD經歷腦死亡后供體維護期間的低血壓灌注和撤除支持設備后的熱缺血過程，熱缺血損傷相對較重。而對熱缺血時間標準各國要求不一，英國最長控制在40 min，加拿大則是150 min[10]，應盡量控制其＜1 h。本組資料熱缺血時間為7 ～ 13 min，平均(9.6±2.0) min，出現1例PNF，8例DGF，發生率分別為4.8%和38.1%，同陳國棟等[11]報道DGF發生率38.5%相近，相較國外DGF 30% ～ 80%的發生率也未明顯升高[12]。本組資料顯示，DCD是安全可靠的供腎途徑。

本組供者腦外傷和腦血管意外比例＞70%。顱腦外傷伴有失血、低血壓休克致腎血流灌注壓減小，供體器官灌注不足；降顱壓脫水類藥物加重腎損傷；腦血管意外供者年齡偏大伴高血壓、動脈硬化，血管條件較差，均是受者DGF發生率偏高的原因。國外Ledinh等[13]研究認為，供體年齡≤50歲，腦死亡后低血壓時間短，熱缺血＜30 min，無高血壓、糖尿病、腦血管疾病病史，可降低DGF發生率。本中心采用快速切取原位灌注法，縮短熱缺血時間。術后DGF患者積極監測血藥濃度，減少CNI類藥物用量，減小腎毒性及免疫抑制過度引起的感染；術后2周內采用枸櫞酸鈉抗凝法血液透析，逐步過渡至肝素透析，減小術后消化道及手術切口出血概率，保證移植腎安全。本組8例DGF受者均采用枸櫞酸鈉抗凝法血透，未發生切口出血引起的腎切除。DCD腎移植未明顯增加PNF發生率，高發的DGF無尿期也可通過術后減小CNI類用量及枸櫞酸鈉抗凝法透析平穩度過，具有很好的安全性。

為減小DCD供腎的DGF發生率，國內外移植中心應用了Lifeport機械灌注和體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)等方法。Moers等[14]研究顯示，應用低溫機械灌注較單純冷水低溫保存能明顯降低DGF發生率(26% vs 36%，P＜0.001)。應用Lifeport機械灌注儀不僅可有效清除供腎內殘余微血栓，疏通血管，降低灌注阻力，還能在保證安全的同時擴大DCD供腎指征，增加對邊緣供腎的利用率[15]。根據Lifeport灌注流量和阻力系數，可快速對供腎質量進行判斷。Mozes等[16]研究發現，當Lifeport阻力系數＞0.5 mmHg/(ml·min)且流量＜60 ml/min時，供腎質量較差，DGF發生率明顯增加，影響術后受者安全。體外膜肺氧合循環技術則可維持腦死亡后供體的血流循環穩定，保證器官血流灌注。Lee等[17]報道2例熱缺血時間達31 min的DCD供腎，對供體應用體外膜肺氧合技術后，術后受者腎功能及eGFR值均降至正常范圍。心臟死亡供腎相較其他供腎途徑具有更多影響因素，Lifeport機械灌注和體外膜肺氧合循環對供腎質量的保護、評估及改善都具有重要的作用，值得在臨床工作中進一步探索推廣。

中國標準Ⅲ類DCD供體，通過eGFR和血肌酐值評估供腎質量，嚴格控制熱缺血時間，圍術期透析過渡治療DGF等綜合治療是提高DCD供腎效果的關鍵。但本組資料中DCD供腎未常規行零點病理穿刺明確供腎質量，需進一步應用Lifeport和ECMO等設備改進DCD供體維護、器官的灌注保存效果，并探討DCD供腎的人/腎長期存活率。

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Renal transplantation from Chinese category Ⅲ cardiac death donors: A clinical analysis of 21 cases

1Chinese PLA Medical School, Beijing 100853, China;2Ward 2, Department of Urology, Institute of Organ Transplantation of PLA, The 309th Hospital of Chinese PLA, Beijing 100091, China

QIAN Yeyong. Email: qianyy@medmail.com.cn

ObjectiveTo explore the clinical effect of renal transplantation from donation after cardiac death (DCD) in single center.MethodsFollow-up data about 21 cases with DCD renal transplantation in The 309th Hospital of Chinese PLA from April 2012 to September 2014 were retrospectively analyzed.ResultsTwo of fourteen DCD donors were abandoned due to long warm ischaemia time, another 12 cases donated 24 kidneys and 21 cases underwent single kidney transplantation in our hospital. DCD recipients were followed up for 1 to 28 months. Of the 21 cases, primary non-function (PNF) only occurred in one case (4.8%) and delayed graft function (DGF) in 8 (38.1%) recipients, acute rejection (AR) in 4 (19.1%) recipients. Two (9.5%) recipients lost their graft. One case had nephrectomy due to the rupture of graft and one case had nephrectomy due to PNF. Nineteen recipients recovered to normal renal function. But two (9.5%) recipients died with normal renal function, of which, one was acute pneumonia and one was traffic accident. The actuarial survival rates of recipients and grafts at 6, 12, 18, 24 months after renal transplantation were 95.2%, 95.2%, 90.5%, 90.5%, and 85.7%, 85.7%, 80.9%, 80.9%, respectively.ConclusionChinese category Ⅲcardiac death transplant recipients have good short term patient/kidney survival rate and is a potential method to relieve the shortage of donative organs.

kidney transplantation; Chinese categoryⅢcardiac death donation; prognosis; patient/kidney survival

R 699.2

A

2095-5227(2015)05-0433-05

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.05.007

時間：2015-02-13 09:59

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150213.0959.002.html

2014-12-04

首都臨床特色應用研究(Z131107002213139)

Supported by the Clinical Characteristic Program of Beijing(Z1311070022 13139)

李昆，男，在讀碩士，醫師。研究方向：腎移植術后BK病毒感染。Email: ericleekun@sina.com

錢葉勇，男，主任醫師，碩士生導師。Email: qianyy@ medmail.com.cn

LI Kun1, QIAN Yeyong2, WANG Zhen2, BAI Hongwei2, CHANG Jingyuan2, LI Gang2, FAN Yu21