羅氟司特的合成工藝改進

蔡志強，馬維英

(沈陽工業大學 石油化工學院，遼寧 遼陽 111003)

羅氟司特［3-環丙甲氧基-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(1)，商品名為Daxas］是瑞士Nycomed 公司聯合森林實驗室(Forest Laboratories)研發的一種口服的選擇性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，于2010 年獲歐盟批準在德國和英國上市，用于治療嚴重慢性阻塞性肺疾病(COPD)和慢性支氣管炎，是十多年來首次獲得歐盟批準的新一類COPD 治療藥物［1］。磷酸二酯酶抑制劑(PDEs)是一種抑制磷酸二酯酶活性的藥物。選擇性的磷酸二酯酶3，4，5 抑制劑在心衰、哮喘、陽痿等疾病中，具有廣泛的應用前景。通過抑制使cAMP裂解的磷酸二酯酶F-Ⅲ，抑制cAMP 的裂解，而增高細胞內cAMP 濃度，增加Ca + +內流，產生正性肌力作用，同時磷酸二酯酶抑制劑還通過增高血管平滑肌細胞內cAMP 含量而具有擴血管作用。

根據現有文獻報道，羅氟司特(1)的合成方法較多，大體上主要有以下兩種路線:①以3，4-二羥基苯甲醛為原料，經兩次O-烷基化反應，在醋酸鉛和甲醇等作用下反應得到相應的苯甲酸酯，再通過水解、酰氯化、酰基化反應得到(1)［2］。但此路線操作復雜，且生成結構相似的副產，需經柱層析分離，使成本大幅升高，不適宜大規模生產;②以3，4-二羥基-苯甲酸甲酯為原料，先后與溴甲基環丙烷和二氟一氯甲烷發生O-烷基化反應得到相應的酯，然后經水解和酰氯化，再與3，5-二氯-4-氨基吡啶反應制得(1)，總收率為12%［3］。此路線較長，產品收率低，不適合工業化生產。

本文參考相關文獻［4-7］，以對羥基苯甲醛為起始原料，再經溴代后與一氯二氟乙酸鈉在堿性溶液中，于加熱條件下醚化得到化合物(3);化合物(3)經烏爾曼縮合反應得到(4);化合物(4)再用次氯酸鈉氧化得到(5);化合物(5)經酰氯化反應后再與3，5-二氯-4-氨基吡啶進行酰胺化反應合成了目標化合物(1)。本文的合成方法不需要柱層析純化，且操作簡便、后處理容易、成本低、收率較高，適合工業化生產的需求。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

對羥基苯甲醛、氯仿、溴素、乙醇、一氯二氟乙酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、環丙基甲醇、乙酸乙酯、環丙基甲醇、8-羥基喹啉、碘化亞銅、碳酸鉀、氨基磺酸、冰醋酸、二氯亞砜、甲苯、叔丁醇鉀、1，10-鄰二氮菲、N，N-二甲基乙二胺、磷酸鉀、碳酸鈉、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等均為分析純。

X-4 型顯微數字熔點儀(溫度計未校正);Bruker ARX-400NMR 型核磁共振儀;Agient1100 四級桿液質聯用儀。

1.2 實驗方法

1.2.1 ( 2) 的合成 將對羥基苯甲醛(2.0 g，16 mmol)溶于20 mL 的氯仿中，攪拌，不全溶。冰浴條件下，開始滴加溴素(3.6 g，23 mmol)的氯仿溶液，滴加完畢后攪拌過夜。蒸干溶劑，固體用熱水溶解，冷卻析出固體。用1 ∶1(V ∶V)的乙醇水溶液重結晶，得白色固體3.1 g，產率94.6%。m.p.122 ～124 ℃;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6):δ 7.087 ～7.108(d，1H，J = 8.4，ArH)，7.728 ～7.754(m，ArH)，8.017 ～8.043(m，1H，ArH)，9.764(s，1H，CHO)，11.455(s，1H，OH);ESI-MS:m/z 201{［M+H］+}。

1.2.2 (3) 的合成 在100 mL 單口瓶中，依次加入3-溴-4-羥基苯甲醛(2)1.66 g(8.3 mmol)、一氯二氟乙酸鈉1.27 g(8.3 mmol)、氫氧化鈉0.48 g(12 mmol)、DMF 15 mL 和水0.3 mL，加熱至120 ℃，反應2 h，蒸除溶劑。加入10 mL 鹽酸溶液，乙酸乙酯提取，蒸干有機相，加水，氫氧化鈉調pH 值為13～14，乙酸乙酯提取，有機相用硫酸鎂干燥，過濾，蒸干溶劑，得棕色油狀物，低溫放置得白色針狀晶體1.90 g，收率91.6%。m.p.68 ～70 ℃;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6):δ 7.239(s，0.2H，CHF2)，7.420(s，0.5H，CHF2)，7.474 ～7.495(d，1H，J =8.4，ArH)，7.601(s，0.3H，CHF2)，7.933 ～7.959(q，1H，J=2，J=8.4，ArH)，8.164 ～8.169(d，1H，J=2，ArH)，9.920(s，1H，CHO);ESI-MS:m/z 251{［M+H］+}。

1.2.3 (4) 的合成 在100 mL 單口瓶中，依次加入4-二 氟 甲 氧 基-3-羥 基 苯 甲 醛(3)0.25 g(1.0 mmol)、環丙基甲醇0.30 g(4.2 mmol)、8-羥基喹啉0.04 g (0.28 mmol)、碘 化 亞 銅0.04 g(0.22 mmol)、碳 酸 鉀0.69 g(5.0 mmol)、DMF 10 mL，加熱140 ℃，反應20 h，蒸除溶劑。乙酸乙酯提取，硫酸鎂干燥，過濾蒸干溶劑，得黃色油狀物0.15 g，收 率62.0%。1H NMR(400 MHz，DMSOd6):δ 0.563 ～0.609(m，2H，CH2)，0.912 ～0.929(m，2H，CH2)，1.224 ～1.286(m，1H，CH)，3.991 ～4.008(d，2H，J = 6.8，CH2)，7.239(s，0.2H，CHF2)，7.420(s，0.5H，CHF2)，7.474 ～7.495(d，1H，J=8.4，ArH)，7.601(s，0.3H，CHF2)，7.933 ～7.959(q，1H，J=2，J=8.4，ArH)，8.164 ～8.169(d，1H，J =2，ArH)，9.920(s，1H，CHO);ESI-MS:m/z 243{［M+H］+}。

1.2.4 (5) 的合成 在100 mL 單口瓶中，依次加入3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲醛(4)1.54 g(6.4 mmol)、氨基磺酸0.90 g(9.3 mmol)、次氯酸鈉1.00 g(11.0 mmol)、冰醋酸6 mL、水2 mL，室溫反應1 h，析出固體，加入30 mL 水，過濾，烘干，得到白色晶體1.40 g，收率87.5%。m.p.129 ～130 ℃;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6):δ 0.563 ～0.609(m，2H，CH2)，0.912 ～0.929(m，2H，CH2)，1.224 ～1.286(m，1H，CH)，3.991 ～4.008(d，2H，J =6.8，CH2)，7.239(s，0.2H，CHF2)，7.420(s，0.5H，CHF2)，7.474 ～7.495(d，1H，J =8.4，ArH)，7.601(s，0.3H，CHF2)，7.933 ～7.959(q，1H，J =2，J =8.4，ArH)，8.164 ～8.169(d，1H，J = 2，ArH)，12.969(s，1H，COOH);ESI-MS:m/z 259 {［M +H］+}。

1.2.5 (6) 的合成 在100 mL 單口瓶中，依次加入3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酸(5)1.40 g(5.4 mmol)、二氯亞砜3 mL、催化量的DMF 和甲苯10 mL，加熱回流，反應2 h，蒸干溶劑，直接用于下一步反應。

1.2.6 ( 1) 的合成 在100 mL 單口瓶中，加入3，5-二氯-4-氨基吡啶1.70 g(10.5 mmol)和DMF 10 mL，攪拌溶解，室溫下分批加入叔丁醇鉀1.20 g(21.0 mmol)。再滴加3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酰氯1.40 g(5.1 mmol)的DMF 10 mL 溶液，室溫反應2 h，稀鹽酸調pH 值為2 ～3，過濾，懸浮在pH 值為9 ～10 的氫氧化鈉溶液中，過濾，異丙醇和水95 ∶5(V ∶V)重結晶，得到白色固體1.74 g，收率85.2%。m.p.160 ～161 ℃;1H NMR (400 MHz，DMSO-d6):δ 0.563 ～0.609(m，2H，CH2)，0.912 ～0.929(m，2H，CH2)，1.224 ～1.286(m，1H，CH)，3.991 ～4.008(d，2H，J = 6.8，CH2)，7.239(s，0.2H，CHF2)，7.420(s，0.5H，CHF2)，7.474 ～7.495(d，1H，J = 8.4，ArH)，7.601(s，0.3H，CHF2)，7.933 ～7.959(q，1H，J=2，J =8.4，ArH)，8.164 ～8.169(d，1H，J = 2，ArH)，8.733(s，2H，ArH)，10.805(s，1H，NH);ESI-MS:m/z 403{［M+H］+}。

2 結果與討論

2.1 合成(3)反應條件的選擇

在合成(3)的過程中，選擇DMF 或DMA 為溶劑，氫氧化鈉或氫氧化鉀為縛酸劑，一氯二氟乙酸鈉或一氯二氟甲烷為氟代試劑，考察在不同溫度下對產率的影響，結果見表1。

表1 反應條件對(3)的收率影響Table 1 Effect of reaction conditions on yield of (3)

由表1 可知，此反應條件中，溫度對其收率影響顯著，其他條件對反應影響不大，隨溫度的增加收率逐漸升高，因此設定此反應的溫度為120 ℃回流為宜。綜上所述，合成(3)的最佳條件為:以一氯二氟乙酸鈉為氟化試劑，氫氧化鈉為縛酸劑，DMF 為溶劑，于120 ℃反應，收率91.6%。

2.2 合成(4)反應條件的選擇

在(4)的合成過程中，以一價銅為催化劑，磷酸鉀、碳酸鉀、磷酸鈉或碳酸鈉為縛酸劑，DMA 或DMF為溶劑，8-羥基喹啉、1，10-鄰二氮菲或N，N-二甲基乙二胺為配體，考察在不同溫度下對反應收率的影響，結果見表2。

表2 反應條件對(4)收率的影響Table 2 Effect of reaction conditions on yield of (4)

由表2 可知，此反應條件中，催化劑和縛酸劑對反應影響不大，主要影響因素為溫度、溶劑和配體。在DMF 為溶劑，8-羥基喹啉為配體時，隨著溫度的增加收率逐漸增高，在140 ℃時達到最高。綜上所述，合成(4)的最佳條件為:DMF 為溶劑，碳酸鉀為縛酸劑，8-羥基喹啉為配體，碘化亞銅為催化劑，于140 ℃反應，收率62.0%。

3 結論

本文采用改進的方法合成了磷酸二酯酶抑制劑羅氟司特，并對其關鍵中間體進行了工藝優化，確定了最佳反應條件，六步反應總收率為40%。該方法合成操作簡單、收率高、對環境污染小，不需柱層析純化，適合工業化生產。

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