利奈唑胺和萬(wàn)古霉素對(duì)院內(nèi)感染MRSA肺炎療效的meta分析

石遠(yuǎn)峰，陳曉兵，謝永鵬，顧彩虹，殷睿宏

院內(nèi)感染目前發(fā)病率和病死率均居首位，其中醫(yī)院獲得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）是最常見(jiàn)的院內(nèi)感染[1]。一項(xiàng)研究顯示金黃色葡萄球菌是重癥加強(qiáng)護(hù)理病房（intensive care unit，ICU）內(nèi)常見(jiàn)的致病菌，MRSA是HAP的重要致病菌[2]。在我國(guó)，金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌中耐甲氧西林菌株分別占51.7%和74.8%，MRSA導(dǎo)致的院內(nèi)感染較其他致病菌有更高的病死率、醫(yī)療費(fèi)用等[3]。

萬(wàn)古霉素是治療MRSA肺炎的主要抗生素，但萬(wàn)古霉素最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration, MIC）漂移，萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌（vancomycin resistant Staphylococcus aureus，VRSA）、 萬(wàn) 古 霉 素中介敏感金黃色葡萄球菌（vancomycin insensitive Staphylococcus aureus，VISA）和萬(wàn)古霉素異質(zhì)性耐藥金黃色葡萄球菌（hetero-VRSA，hVRSA）的出現(xiàn)，以及其本身組織穿透力低、殺菌作用慢等特點(diǎn)，導(dǎo)致其療效受到質(zhì)疑[4]。利奈唑胺是另一種MRSA肺炎治療藥物，其在肺泡上皮細(xì)胞襯液藥物濃度高于血漿濃度[5,6]。兩項(xiàng)成人HAP的前瞻性研究示利奈唑胺與萬(wàn)古霉素治愈率相仿，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究提示利奈唑胺較萬(wàn)古霉素在MRSA肺炎的臨床治愈率、微生物學(xué)清除率及不良反應(yīng)等方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)，但在方法學(xué)及統(tǒng)計(jì)學(xué)方面也遭受質(zhì)疑[7-9]。為了進(jìn)一步評(píng)價(jià)利奈唑胺與萬(wàn)古霉素治療MRSA肺炎的療效和安全性，筆者收集了這些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)（1966年至2015年6月30日）、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)（1974年至2015年6月30日）、CENTRAL（1993年至2015年6月30日），檢索詞為“l(fā)nezolid”，“vancomycin”，“MRSA”，“pneumonia”，語(yǔ)言為英文。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（2）HAP；（3）MRSA；（4）干預(yù)措施比較利奈唑胺與萬(wàn)古霉素的療效；（5）主要終點(diǎn)指標(biāo)為臨床治愈率。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非英文文獻(xiàn)；（2）未成年人；（3）干預(yù)措施包含利奈唑胺或萬(wàn)古霉素以外的抗生素。

1.3 資料提取 由兩名評(píng)價(jià)員閱讀全文后獨(dú)立提取如下數(shù)據(jù)：作者，發(fā)表時(shí)間，研究設(shè)計(jì)，受試者臨床特征（病例數(shù)、性別、年齡），干預(yù)措施（措施、劑量、療程及隨訪時(shí)間），研究結(jié)果（臨床治愈率、微生物學(xué)清除率、病死率、不良反應(yīng)）。對(duì)于提取數(shù)據(jù)過(guò)程中意見(jiàn)不一致的地方提交研究小組協(xié)商后決定。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 每篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估由兩位系統(tǒng)評(píng)價(jià)員按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.3版質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)。Cochrane協(xié)作網(wǎng)的“風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估”工具包括7個(gè)方面：（1）隨機(jī)分配方法；（2）分配方案隱藏；（3）對(duì)研究對(duì)象及治療方案實(shí)施者采用盲法；（4）對(duì)結(jié)果測(cè)量者采用盲法；（5）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；（6）選擇性報(bào)告研究結(jié)果；（7）其他偏倚來(lái)源。對(duì)上述7條作出“低度偏倚”，“高度偏倚”，“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）三種評(píng)價(jià)。

1.5 結(jié)局指標(biāo) （1）臨床治愈率為主要結(jié)局指標(biāo)，治療結(jié)束后和隨訪結(jié)束后的臨床治愈率。（2）細(xì)菌清除率：隨訪結(jié)束后的MRSA清除率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立提取數(shù)據(jù)使用RevMan 5.3進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，文中涉及到的臨床治愈率和細(xì)菌清除率均為計(jì)數(shù)資料，采用RR為療效分析統(tǒng)計(jì)量，效應(yīng)量均以95% CI表示。在meta分析前進(jìn)行臨床資料異質(zhì)性分析，并采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行檢驗(yàn)（α=0.05），meta分析采用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)、CENTRAL圖書館，檢索日期截至2015年6月30日，共檢索到文獻(xiàn)1206篇，參照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)注意篩選、評(píng)價(jià)，最終納入文獻(xiàn)5篇，并進(jìn)行了meta分析（文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，各研究主要特征見(jiàn)表1）。使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，只有一篇文獻(xiàn)為低度風(fēng)險(xiǎn)（表2）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 meta分析結(jié)果

2.2.1 臨床治愈率 納入的5項(xiàng)研究均比較了利奈唑胺與萬(wàn)古霉素治療MRSA肺炎的臨床治愈率（表3），5項(xiàng)臨床試驗(yàn)間無(wú)明顯異質(zhì)性（χ2=0.83，P=0.56）。meta分析結(jié)果顯示在臨床治愈率方面，利奈唑胺優(yōu)于萬(wàn)古霉素，兩者之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.27，95%CI（1.09，1.49），P＜0.05]。

2.2.2 細(xì)菌清除率 納入的5項(xiàng)研究中有4項(xiàng)比較了利奈唑胺與萬(wàn)古霉素治療MRSA肺炎的細(xì)菌清除率（表4），異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示無(wú)明顯異質(zhì)性（χ2=0.93，P=0.82），故采用固定效應(yīng)模型。meta分析結(jié)果顯示利奈唑胺與萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA肺炎的細(xì)菌清除率存在差異[RR=1.19，95%CI（1.00，1.42）， P=0.05]。

3 討 論

本研究檢索了5項(xiàng)RCT，均為比較利奈唑胺與萬(wàn)古霉素治療MRSA肺炎的臨床研究，均比較了臨床治愈率和細(xì)菌清除率，meta分析結(jié)果表明利奈唑胺較萬(wàn)古霉素在臨床治愈率方面有更好的效果，在細(xì)菌清除率方面，數(shù)據(jù)合并后經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)（P=0.05），說(shuō)明利奈唑胺較萬(wàn)古霉素在細(xì)菌清除率方面可能更優(yōu)越，但這一結(jié)論需更多臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證明。Wunderink 2012[9]是迄今為止質(zhì)量最高的一項(xiàng)關(guān)于MRSA肺炎的大規(guī)模多中心隨機(jī)對(duì)照研究，在數(shù)據(jù)合并時(shí)占有較高權(quán)重，其結(jié)果與最終meta分析結(jié)果大致相同；其余4篇文獻(xiàn)在盲法和分配方案隱藏上存在不同程度的缺陷，樣本量偏小，最終RR的可信區(qū)間精確性差，對(duì)最終meta分析結(jié)果有一定影響，但沒(méi)能從根本上逆轉(zhuǎn)結(jié)果。

表1 納入meta分析的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)主要特征

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

表3 利奈唑胺與萬(wàn)古霉素治療MRSA肺炎的臨床治愈情況（固定效應(yīng)模型）

表4 利奈唑胺與萬(wàn)古霉素治療MRSA肺炎的細(xì)菌清除情況（固定效應(yīng)模型）

利奈唑胺分子量小、組織濃度高，而萬(wàn)古霉素分子量大、組織濃度相對(duì)低，這意味著短期使用利奈唑胺在組織內(nèi)能發(fā)揮更好的療效，即對(duì)于肺部組織濃度，以及臟器血藥濃度要高于萬(wàn)古霉素，其療效也就更好一些[5,6]。本研究在MRSA肺炎臨床治愈率方面的最終結(jié)果也進(jìn)一步印證了這一結(jié)論。本研究未對(duì)兩者的不良反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，事實(shí)上利奈唑胺的骨髓抑制作用臨床上也比較常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為血小板減少、萬(wàn)古霉素的腎毒性作用較利奈唑胺明顯，同時(shí)可能還有紅人綜合征的發(fā)生，但其殺菌作用也不可忽視。近年來(lái)，還有關(guān)于萬(wàn)古霉素MIC飄移的報(bào)道，因此2014年亞洲MRSA院內(nèi)肺炎共識(shí)中建議：（1）年齡＞65歲；（2）腎功能不全或正在使用腎毒性藥物；（3）萬(wàn)古霉素MIC＞1.5 mg/L或VISA/hVISA的情況下優(yōu)先考慮使用利奈唑胺來(lái)治療[14]。

截至目前，以MRSA肺炎為研究對(duì)象，比較利奈唑胺和萬(wàn)古霉素的臨床療效，尤其是安全性比較方面的高質(zhì)量研究仍較少，因此本研究未就其安全性方面進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。就納入研究從試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面看，有些研究的研究對(duì)象并非局限于MRSA肺炎，筆者提取了其MRSA肺炎亞組數(shù)據(jù)進(jìn)行合并，這對(duì)最終的研究結(jié)果會(huì)有一定程度的影響。由于納入研究的對(duì)象均為成人，且集中于國(guó)外成人，因此有必要在我國(guó)進(jìn)一步開(kāi)展大樣本，包括兒童在內(nèi)的隨機(jī)對(duì)照研究。

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