基于自然原子電荷的取代苯酚酸pKa值預測

吳 軍，許威慧，羅海霞，王賽龍，蔣偉君，鐘愛國（臺州學院醫藥化工學院， 浙江 臺州 316000）

基于自然原子電荷的取代苯酚酸pKa值預測

吳 軍，許威慧，羅海霞，王賽龍，蔣偉君，鐘愛國
（臺州學院醫藥化工學院， 浙江 臺州 316000）

采用密度泛函理論(DFT)和 B3LYP/3-21G+（d） 基組，優化了20種單取代苯酚酸分子結構，發現羥基上氧原子的自然原子軌道電荷 (NBO-O) 值與其實驗 pKa值之間存在良好的線性關系(R=-0.973 6)，比其原子核擬合的靜電勢電荷 (ESP-O) 值相吻合的要好(R=-0.8998)。計算了 20種典型未知 pKa值取代苯酚酸的自然原子軌道電荷（NBO）參數，代入擬合的優勢線性參數方程, 發現與ACD/Lab 6.0 軟件預測得到的取代苯酚酸 pKa值較接近，其最大偏差＜ ± 0.200, 且新方法可估測酚類分子的pKa值至小數點后三位數。

密度泛函理論方法；取代苯酚酸；自然原子軌道電荷；pKa

苯酚類化合物是一種重要的化工原料，廣泛應用于化工生產中,可制造合成樹脂、電木、燃料、藥物及炸藥, 在醫療上常用作消毒防腐劑，但同時又作為一種有毒有害的污染物存在于自然界中。酚類化合物的生物降解是這類化合物在環境中降解的主要過程之一。苯酚類化合物的離解常數(pKa)是理解苯酚類化合物生物降解的一個重要參數，因此建立苯酚類化合物pKa的定量結構-性質關系，借以指導預測新的苯酚類化合物以及未知苯酚類化合物 pKa具有十分重要的指導意義[1]。酸堿性是分子非常重要的物理化學性質之一，指的是分子給出或結合質子的能力。可用pKa的大小來表示[2]。盡管一些有機酚類的pKa值可以通過實驗測得或從相關物理化學手冊上查到，但對于一些復雜的反應物，其pKa值卻無法用實驗方法準確測量和從相應數據手冊上查到。不僅如此，在某些情況下實驗測定值還存在較大復雜性。因此，人們致力于發展理論方法，如應用量化參數法[3]、CoMFA法[4]和密度泛函活性指數法[5,6]等。這些方法在一定范圍和程度上能夠預測有機化合物的pKa, 且具有一定的準確性、實用性。而且也為發明新的預測方法提供了有效的理論基礎。本文用 Gaussion View 5.0軟件，基于密度泛函理論的B3LYP法在6-31+G(d)水平下對取代苯酚類分子進行結構全優化，將優化得到的量子化學參數與 pKa實驗值構建線性回歸模型，通過比較相關性選取適合的方程，用以預測未知取代苯酚類化合物的 pKa值(圖1)。

1 計算方法

1.1 計算方法

運用Gaussion View 5.0 軟件在密度泛函方法，使用B3LYP/6-31G+(d)，pop=(nbo,chelpg) 水平下對20種取代苯酚類分子結構進行優化，得到羥基上O、H原子的ESP、NBO電荷值。

1.2 回歸方程實驗

用O（H）原子的ESP、NBO電荷值（橫坐標）分別對pKa實驗值（縱坐標）做圖，擬合得兩個線性回歸方程，并求得相關系數R 。通過比較相關值的大小，即R值越接近-1或1，則相關性就越好，若R值越接近于零，則相關性就會越差。由此篩選出擬合常數R較大的參數方程作為預測方程。

選取二十種未知取代苯酚類化合物，用該量化參數方程計算其pKa值，與ACD-Labs軟件直接計算出的pKa值進行比較， 以此來驗證密度泛函理論方法預測取代苯酚類化合物pKa值的準確性。

2 結果與討論

2.1 羧基上O原子ESP/NBO值與其實驗pKa

苯酚中羥基氧上的電子云密度降低，將使 O-H間的結合力減弱，從而使氫能以 H+的形式解離而顯酸性。由此判斷苯酚類化合物的 pKa值可能與羥基上氧的電荷值有關。因此選取O原子上的相關參數進行研究。根據以上的計算方法，可以得到 O 原子上的 ESP 電荷數據，見表1。

再用該數據與對應苯酚化合物 pKa實驗值在origin 中作圖，如圖 2, 即Y=-0.18126-8.4396× NBO-O,R=0.8998。 同理，根據以上的計算方法可以得到 O 原子上的 NBO 電荷數據，見表 1。再用該數據與對應苯酚化合物 pKa實驗值作圖， 如圖3 所示(Y=14.256-24.8696×NBO-O, R=0.9736)。

2.2 羧基上H原子ESP/NBO值與其實驗pKa

苯酚類化合物顯酸性是由于羥基中的氧原子與氫原子之間的結合力降低導致氫原子以離子的形式解離出來，結合力的下降勢必是氧原子與氫原子共同作用的結果。因此有必要對氫原子上的電荷值是否與 pKa有關進行判斷。根據以上的計算方法可以得到 H 原子上的 ESP/NBO 電荷值，見表 1。再用該組數據與對應苯酚類化合物 pKa實驗值作圖（圖未顯示）。對比 H（O）原子NBO/ESP電荷對其實驗 pKa值作圖的結果，我們分析發現，采用O原子的 NBO-O 與實驗 pKa作圖所得的線性回歸方程(Y=-0.18126-8.4396×NBO-O, R=0.8998)來預測取代苯酚酸化合物的 pKa值較好。

2.3 對比預測二十種未知取代苯酚酸pKa值

用如圖3所得的較佳線性方程，我們預測了二十種未知取代苯酚酸的 pKa值, 并與流行軟件ACD-Labs 6.0 預測的 pKa值進行了比較(數據見表2所示）。

通過比較發現， 兩種預測方法求得的pKa的結果也很接近，最大ΔpKa小于 ± 0.200。我們建立的新方法可以精確到小數點后三位。進一步研究發現，該新方法所使用的自然原子軌道電荷 (NBO) 值與所使用的密度泛函和高斯函數基組以及所用溶劑相關性均不大。這意味著我們新建立的方法可以用來估測更加復雜分子的酸堿性。

3 結 論

（1）運用 Gaussion View 5.0 軟件，在 DFT，B3LYP/6-31+G(d)， pop=(nbo,chelpg) 水平下，對20種取代苯酚類化合物進行構型全優化，通過量化參數對取代苯酚類化合物的研究，初步發現 NBO(O)和pKa值的相關性要好于ESP(H)、ESP(O)、NBO(H)和pKa的相關性，相關系數可達-0.9736；

（2） 計算了二十個未知 pKa值的取代苯酚酸羥基O原子的自然原子電荷（NBO）值，代入擬合出的較佳線性方程, 其結果與 ACD-Labs 6.0 軟件預測得到的二十種多取代苯酚酸分子 pKa值也非常相近，其最大偏差ΔpKa＜ 0.200。

［1］楊偉華，馮長君. 羧酸類化合物pKa的定量構效關系[J]. 吉首大學學報(自然科學版), 2006，27(4)：84-88.

［2］陳紅,丁俊杰,丁曉琴,等. 從頭計算研究水溶液中有機化合物的 pKa值[J].計算機與應用化學,2007,24(5):580-582.

［3］舒元梯. 取代酚酸性的分子拓撲研究[J]．西南民族大學學報(自然科學版)，2003(6)：74-76．

［4］劉恩榕， 張揚斌，鐘愛國. 基于自然原子軌道電荷的取代苯甲酸pKa值預測[J]. 當代化工, 2014，43(3)：32-35.

［5］汪志鵬，吳俊勇，陳丹，許威蕙，郭亞妮，鐘愛國. 用自然原子軌道電荷估測取代吡啶的pKa值[J]．當代化工，2014，43(3)：67-69.

［6］劉良紅, 張鵬飛,黃鶯. 用密度泛函活性理論和 Hammett常數預測單雙取代苯酚的酸性[J]. 物理化學學報, 2013, 29(3):508-515.

Estimating pKaValues of the Substituted Phenol Acid by Natural Atomic Orbital Charge

WU Jun，XV Wei-hui,LUO Hai-xia，WANG Sai-long,JIANG Wei-jun,ZHONG Ai-guo
（College of Chemical Engineering and Pharmacy, Taizhou University, Zhejiang Taizhou 316000, China）

By density functional theory DFT B3LYP/3-21+G（d） basis set , the molecular structures of 20 kinds of phenol acid and substituted phenol acid were optimized. It’s found that the natural atomic orbital charge value of O atom on the phenol acid has good linear relativity with its experimental pKavalue, generally has better fitting result than its charge value of the electrostatic potential (ESP). NBO parameters of 20 substituted phenol acid compounds with unknown pKa values were calculated, they were substituted into the fitted linear parametric equation, and it was found that the computed results were very close to substituted benzoic acid pKa value predicted by the popular software ACD-Labs 6.0.

Density functional theory; Substituted phenol acid; Natural atomic orbital charge; pKa

O 621

： A

： 1671-0460（2015）05-0913-03

浙江省大學生科技創新項目（新苗人才計劃），項目號：2014R428015。

2014-11-28

吳 軍（1991-），男，四川人，臺州學院2011級高分子材料與工程專業，現從事計算工作。

鐘愛國（1964-），男，教授，碩士，研究方向：計算化學。E-mail：zhongaiguo@tzcedu.cn。