抗栓藥物在合并慢性腎功能不全的急性冠狀動脈綜合征應用進展

劉萬洋 張 麗

抗栓藥物在合并慢性腎功能不全的急性冠狀動脈綜合征應用進展

劉萬洋 張 麗

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome,ACS）和慢性腎功能不全(chronic kidney disease,CKD)有著緊密的聯系。腎功能不全患者中大約46%并發缺血性心臟病，而50%的ACS患者患有或在病程中會出現腎功能不全。CKD患者常并發腎功能不全、腎衰竭、出血等特殊代謝狀態。因此，在合并CKD的ACS患者中開展介入治療或藥物治療受到很大限制。多年來，合并CKD的ACS患者治療一直是臨床難點，對于抗栓藥物在該類患者中的應用也存在爭議。在合并CKD的ACS患者中開展大規模的研究很有必要，也是當務之急。雖然抗栓藥物的療效和安全性尚有待探討，但隨著發病機制的進一步研究及新藥的研發，該類患者的預后必將有所改善。

急性冠狀動脈綜合征；慢性腎功能不全；抗血小板治療；抗凝血酶治療

急性冠狀動脈綜合征（ACS）是指由于冠狀動脈不穩定斑塊發生破裂、血栓形成，進而引起急性心肌缺血的一系列臨床綜合征。ACS是動脈粥樣硬化病變在心臟血管的典型表現，動脈硬化作為一種全身性動脈系統疾病，常同時合并腎臟血管改變。慢性腎功能不全(CKD)是指腎臟結構及功能異常伴或不伴腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）降低持續超過3個月。ACS和CKD有著緊密聯系，文獻報道，腎功能不全患者中約有

46%患有缺血性心臟病，而50%的ACS患者患有或在病程中會出現腎功能不全[1]。多年來，合并CKD的ACS患者治療一直是臨床難點，對于抗栓藥物在該類患者中的使用也存在爭議。本文綜述抗栓藥物在合并CKD的ACS的最新應用進展。

1 CKD 對 ACS 進展的影響

Jurkovitz等[2]對13329例既往無冠心病病史的中年人（≤65歲）進行了長達9年的隨訪，研究表明，伴有貧血且肌酐水平較高的患者比肌酐正常者發生冠心病或急性心肌梗死（AMI）所致死亡的風險高。Hemmelgarn等[3]對10184例腎功能不全的老年患者（≥66歲）進行了研究，結果顯示除了蛋白尿、糖尿病等因素外，GFR的顯著降低是AMI發生的另一高危因素。此外，CKD患者還常并發多種與冠心病或ACS相關的高危因素，且貧血、GFR下降等CKD的原發表現亦與ACS的發生、進展相關。一項涉及14個國家、94家醫院共納入11774例ACS患者的

GRACE（The Global Registry of Acute Coronary Events）研究顯示[4]，腎功能不全將增加ACS患者院內心血管事件及死亡風險。

2 合并 CKD 的 ACS 患者治療困境

CKD患者常并發腎功能不全、腎衰竭、出血等特殊代謝狀態。因此，在合并CKD的ACS患者中開展介入治療或藥物治療受到很大限制[5]。Shlipak等[6]研究表明，與腎功能正常的患者相比，中等程度的CKD患者在針對急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的治療期間，溶栓藥物的使用劑量小，也較少使用阿司匹林、β受體阻滯劑等藥物，且接受經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療的機會也較少。Reddan等[7]也認為，CKD患者較正常患者很少能應用合理藥物治療來降低心血管并發癥的發生。以上研究結果可能與我們的認識有關：合并CKD的ACS患者，在應用阿司匹林、β受體阻滯劑、ACEI（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）或其他抗凝藥物及PCI治療后，更容易發生造影劑腎病、原有腎功能不全加重或出血等并發癥，而上述藥物恰好是經過臨床證實并可改善ACS患者預后的。

最新的美國ACC（American College of Cardiology，ACC）及AHA（American Heart Association）指南明確指出，對于合并CKD的ACS患者缺乏有效、大量的研究，因此沒有推薦合適的治療。在合并CKD的ACS患者中開展大規模的研究很有必要，也是當務之急[8]。

3 抗栓藥物在合并 CKD 的 ACS 患者應用進展

長期以來，抗栓治療已成為臨床ACS患者治療的關鍵。抗栓治療能阻礙非ST段抬高型ACS的血栓發展，避免心肌缺血、壞死；此外，抗栓治療還可提高ST段抬高型心肌梗死相關動脈的再通率，減少責任血管再閉塞或再梗死的發生。因此，抗栓治療可明顯改善ACS患者的近期、遠期預后，進而降低ACS患者的病死率。抗栓治療的不良并發癥包括增加合并CRF（Chronic Renal Failure）的ACS患者的出血率，而該并發癥則容易導致血流動力學不穩定和急性多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）等。由于出血，可能在ACS的急性期需要停用抗栓藥物，進而導致心血管事件的加重。所以，需根據患者具體情況作個體化抗栓治療。

3．1 抗血小板治療

3．1．1 阿司匹林 阿司匹林在合并CKD的ACS患者的療效有目共睹。McCullough[9]等研究表明阿司匹林降低了入院患者64．3%～80．0%的死亡率，沒有接受阿司匹林的患者更容易發生心力衰竭或心源性休克等事件。近期的一項針對595例ACS患者的回顧性研究發現，阿司匹林可以使GFR＜60mL/min的ST段抬高型心肌梗死的發生率減低[10]。ACTION（A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine， GITS）的一項數據（19029例ST段抬高型AMI，30462例非ST段抬高型AMI）也表明，阿司匹林的減量與CKD的進一步惡化有關[11]。英國AIPRI (Angiotensin Inhibition and the Progression of Renal Insufficiency)的Ⅰ期試驗及DOPPS（Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study）研究顯示[12]，使用小劑量（100mg/d）的阿司匹林與CKD患者出血并發癥及病程進展無關。近期一項meta分析也表明[13]，小劑量（75～160mg）與大劑量（325mg）阿司匹林對合并CKD或終末期腎病的冠心病患者二級預防療效沒有區別。

3．1．2 氯吡格雷 最新的ACC/AHA指南推薦在ACS患者中使用氯吡格雷[8]，對腎功能不全患者服用氯吡格雷的劑量并沒有特殊說明。CREDO（Clopidogrel for the Reduction of Events during Observation）的亞組分析顯示[13]，腎功能正常的ACS患者經PCI治療后并服用氯比格雷，1年內患者主要不良心血管事件的發生率明顯降低。而合并輕、中度CRF的ACS患者行PCI后服用氯比格雷，1年內患者主要不良心血管事件未見明顯減低，但出血率卻有增加。CURE[14]的研究還顯示，氯吡格雷和腎功能并沒有因果關系。使用最低劑量的氯吡格雷并沒有使患者獲益，相反，患者小出血率及輸血率明顯增加。Deray[15]等比較了中至重度CKD患者使用75mg氯吡格雷的血小板抑制率，證明在兩組中均達到了相似的血小板抑制效果。Park等[16]比較了正常人及CK患者使用75mg及150mg氯吡格雷的效果，結果顯示，氯吡格雷對CKD患者的血小板抑制是減弱的。

3．1．3 普拉格雷 普拉格雷是第3代噻吩并吡啶類藥物。Small等[17]在腎功能正常，中度腎功能不全及腎功能終末期的患者中進行了普拉格雷的藥代動力學及藥效學的比較。結果顯示，雖然對血小板抑制水平相似，但普拉格雷在中度腎功能不全患者的活性代謝產物水平不受影響，而在終末期腎衰竭患者活性卻減弱了40%。目前，還沒有針對普拉格雷與CKD患者臨床預后的研究。

3．1．4 替卡格雷 替卡格雷是更為有效的血小板抑制劑[18]。PLATO（a study of Platelet Inhibit and Patient Outcomes）的一項研究顯示[19]，CKD患者(GFR＜60mL/min；n=3237)使用替卡格雷較氯吡格雷的心血管意外事件及死亡率均有明顯下降。替卡格雷為合并CKD的ACS患者提供了另一種治療選擇。

3．1．5 糖蛋白IIb/IIIa抑制劑（Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors，GPIs）

3．1．5．1 阿昔單抗 糖蛋白IIb/IIIa抑制劑能阻斷血小板聚集的最終通路。Frilling等[20]比較了阿昔單抗在正常人及CKD患者的療效，兩組患者有類似的臨床預后，CKD患者大出血發生率較高，但小出血及血小板減少癥的發生率相似。Mayo Clinic等[21]報道了類似的發現。最近，Pinkau等[22]評估了CKD患者接受PCI手術時，聯合應用阿昔單抗、阿司匹林與氯吡格雷的效果。結果顯示，阿昔單抗與腎功能及出血并發癥之間沒有明顯關系。

3．1．5．2 替羅非班 PRISM-PLUS（Demographics of Patients With Diabetes Patients Without Patients With Diabetes Diabetes）的小樣本分析顯示，在進行心肌梗死溶栓（Thrombolysisin Myocardial Infarction，TIMI）時，大出血并發癥的發生與腎功能不全或者替羅非班的使用沒有明顯關系。然而，TIMI時大、小出血合并發生率隨著腎功能的惡化及替羅非班的使用是增加的。

CRUSADE(Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes)的研究表明[23]，在患者中注射過量GPIs后，出血風險是增高的，并且隨著腎功能的惡化進一步升高。該研究表明，使用GPIs前計算肌酐清除率是極其重要的，要根據患者具體情況實施個體化治療。

3．2 抗凝血酶治療

3．2．1 肝素 普通肝素可以減輕ACS患者（伴或不伴CKD）早期缺血事件的發生。透析患者體內低分子肝素的半衰期是健康人群的2倍。在腎功能不全患者，低分子肝素的清除率低于健康人群的1．9倍，半衰期則為健康人的1．7倍。一項回顧性研究顯示[24]，合并CKD的患者注射低分子肝素后，總出血率、大出血率及死亡率都是增高的。近期一項關于25例低分子肝素與AMI患者血栓再灌注的試驗顯示[27]，肌酐清除率每分鐘減弱30mL，大、小出血的風險便增加50%。

3．2．2 磺達肝癸鈉 磺達肝癸鈉是一種人工合成的可導致抗凝血酶結構不可逆轉變的肝素類似物。ACC/AHA將其作為有出血高危因素的ACS患者的Ⅰ級推薦。OASIS-5（The Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes）研究表明[25]，磺達肝癸鈉的抗凝效果優于低分子肝素（依諾肝素），且其出血并發癥及死亡率均低于后者。OASIS-6試驗評價了磺達肝癸鈉在AMI治療中的有效性及安全性[26]，結果顯示，磺達肝癸鈉組的30d死亡率和心肌梗死率明顯低于對照組，但在行PCI治療的患者中，導管內血栓形成和并發癥的發生率較高。

3．2．3 比乏盧定 比乏盧定是一人工合成的直接凝血酶抑制劑，其半衰期僅為25min[27]。ACUITY（Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy）一項針對CKD患者的研究顯示[28]，比乏盧定組的出血并發癥比普通肝素加GPIs組少。然而，比乏盧定是全經腎清除的，肌酐清除率（Creatinine Clearance Rate，CCr）＜30mL/min的患者不建議使用。

3．2．4 Xa因子抑制劑 目前，一些Xa因子抑制劑正在評估進入ACS患者的臨床試驗。達比加群是經FDA（Food and Drug Administration）批準的一種用于非瓣膜性房顫患者預防中風及栓塞的新型口服抗凝血藥物，屬非肽類的凝血酶抑制劑。達比加群在腎功能不全患者的半衰期是延長的，因此CrCl＜30mL/min的患者限制使用[29]。該藥治療CKD的藥效及安全性尚在評估中。

4 總結

在ACS中，抗栓治療處于十分重要的地位。但由于合并CKD的ACS患者常并發腎功能不全、出血及腎衰竭等特殊狀態，因此抗栓藥物用于該類患者的療效及安全性尚有待探討。之前所進行的試驗多基于單中心研究或因果分析，沒有獲得能足以支持抗栓藥物應用于合并CKD的ACS患者的數據。有必要繼續進行大規模、多中心的臨床試驗以進一步評估這些藥物用于患者的療效及安全性。我們相信，隨著合并CKD的ACS發病機制的進一步研究及新型抗栓藥物的研發，該類患者的預后將會有所改善。

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There is a close relationship between acute coronary syndrome (ACS) and chronic kidney disease(CKD). About 46% of patients have ischemic heart disease in patients with CKD, while 50% of patients have or would have CKD in patients with ACS. The patients with CKD are more likely to suffer from special metabolic state, such as renal insufficiency, renal failure, higher risk of hemorrhage. Therefore, the interventional therapy and drug therapy is largely limited once get with ACS. In the past years, it is diffcult to treat ACS patients with CKD and controversial for the use of antithrombotic drugs in these patients. It is necessary and urgent for us to do related researchs in ACS patients with CKD. The efficacy and safety of antithrombotic drugs remains to be discussed, but the prognosis of the patients will be improved as the further study of mechanism and the development of new drugs.

Acute coronary syndrome; Chronic kidney disease; Antiplatelet therapy; Antithrombotic therapy

10．3969/j．issn．1009-4393．2015．18．005

黑龍江 154000 佳木斯大學附屬第一醫院循環二科 (劉萬洋 張麗）

張麗 E-mail：gaodandansmile@126.com