棉酚及其衍生物抗腫瘤活性研究進展

楊瑩（國家知識產權局專利局專利審查協作江蘇中心化學發明審查部，江蘇蘇州215000）

棉酚及其衍生物抗腫瘤活性研究進展

楊瑩（國家知識產權局專利局專利審查協作江蘇中心化學發明審查部，江蘇蘇州215000）

棉酚是從錦葵科植物種子中提取的一種天然產物，研究發現，棉酚，特別是左旋（-）-棉酚能夠抑制腫瘤細胞增長，誘導腫瘤細胞凋亡，抑制細胞端粒酶的活性。對其衍生物醋酸棉酚、Apogossypol、Apogossypolone的研究表明，該類化合物能夠靶向Bcl-2家族抗凋亡蛋白，發揮其抗癌活性，是一類潛在的新型抗腫瘤藥物。本文將介紹近年來棉酚及其衍生物抗癌活性的研究現狀。

棉酚；衍生物；抗腫瘤

棉酚是我國科學家首先發現的一種公認的男性節育藥，迄今已受到國內外學者的廣泛關注。80年代開始，棉酚又用于治療女性激素依賴性疾病，包括子宮內膜異位、子宮肌瘤、功血和痛經等，臨床總有效率達95%-100%。近年來的研究發現，棉酚還具有多種生物學活性，如抑菌、抗原蟲、抗包膜病毒及抗炎等作用，尤其是棉酚的抗腫瘤能力，在全球范圍內掀起了研究熱潮。本文將綜述棉酚及其衍生物在抗腫瘤領域的研究進展。

一、左旋（-）-棉酚的高效抗腫瘤活性

左旋（-）-棉酚可顯著誘導TGFβ1mRNA轉錄及蛋白表達，抑制腫瘤細胞增殖［15］，對前列腺癌、淋巴瘤、頭頸部腫瘤、乳腺癌和結腸癌等均表現出明顯的誘導凋亡能力。Ascenta公司對左旋（-）-棉酚AT-101進行了臨床試驗，實驗表明對Bcl-xl，Bcl-2，Mcl1而言，左旋（-）-棉酚具有良好的抑制活性，同時發現，左旋（-）-棉酚與rituximab、cyclophosphamide、topotecan、docetaxel、prednisone、temezolomide聯合用藥能夠有更好的抗腫瘤活性。

二、棉酚衍生物的抗腫瘤活性研究

醋酸棉酚是棉酚的六醋酸酯化合物，已經上市多年，近年來，研究發現，醋酸棉酚對對人宮頸癌Hela細胞、人鼻咽癌細胞系CNE2細胞、白血病細胞系HL-60細胞、人T24膀胱癌細胞，具有誘導細胞凋亡的作用，隨著藥物作用時間的延長凋亡率增加。

Apogossypol是棉酚在強堿（例如氫氧化鈉）作用下得到的脫醛基化合物，Apogossypol的毒性也較小，對大鼠腹腔注射的最小致死量為60-75毫克/公斤。作為棉酚的類似物，Apogossypol能夠抑制Bcl-2的活性，該化合物已受到人們的廣泛關注。對Apogossypol衍生物抗腫瘤活性研究表明，Apogossypol的5，5’取代的化合物具有廣泛的Bcl-2家族抗凋亡蛋白的抑制作用。通過其于Apogossypol在化學性質，血漿以及微粒體內的穩定性比較，該化合物可能成為基于凋亡治療腫瘤的一種潛在的新型藥物。

Apogossypolone是Apogossypol在弱氧化劑（例如三氯化鐵）作用下得到的聯苯醌化合物。Apogossypolone由UMCCC公司研發，目前尚處于新藥發現階段，但已有大量實驗數據證實，該化合物對多發性骨髓瘤細胞、淋巴癌增殖具有明顯的抑制作用，具有比棉酚更強的抗癌活性。

此外，牛磺酸棉酚對Lewis肺癌抑瘤率為42.5%-69.2%，25.0mg/kg對肝癌腹水型小鼠生命延長率為74.3%-120%，對肉瘤180抑瘤率為29.5%-34.7%，10.0-12.5mg/kg則無抗腫瘤作用。牛磺酸棉酚不同濃度對BGC823和SMMC7721在37℃作用24h用集落形成法檢測結果表明，該藥對兩種人癌細胞系的細胞殺滅作用具有劑量依賴性，IC50濃度分別為19.0和23.5mg/L，巴比妥棉酚100mg/kg對小鼠肝癌和肉瘤180治療無效。

Zhang等將低活性的（+）-棉酚通過化學修飾提高其活性的研究時發現了幾種具有抗腫瘤活性化合物，甚至有的化合物活性超過了（-）-棉酚。研究認為，棉酚的席夫堿。由于苯酚基團的保留和席夫堿取代的特殊理化性質，例如大量親水基團。親水性和大量的取代基對棉酚席夫堿衍生物抗腫瘤活性起到了重要的作用。類似的研究表明，化學修飾棉酚，特別是（+）-棉酚有利于開發具有光明前途的抗腫瘤藥物。

三、結語

棉酚作為非肽類小分子Bcl-2/Bcl-xl抑制劑，具有來源豐富、成本低、臨床應用安全性高、毒性小等優勢，并可與化學治療、放射放療等發揮協同治療作用，在生物利用度、活體內安全性和穩定性等方面也具有顯著地優越性。

左旋（-）-棉酚及其衍生物的研究表明，左旋（-）-棉酚及其化合物是一類具有光明前途的抗腫瘤化合物，對其進行開發利用具有十分重要的意義。

［1］Dodou K.，Anderson R.J.，Small D.A.，et al.Investigations on gossypol：past and present development［J］.Expert Opin Investig Drugs，2005，14（11）：1419-1434.

［2］Teng CS.Gossypol-induced apoptotic DNA fragmentation cor-related with inhibited protein kinase C activity in sperm atocytes［J］.Contraception，1995，52（6）：389-395.

［3］Zhang L，Jiang H，Cao X，et al.Chiral gossypol derivatives：Evaluation of their anticancer activity andmolecularmodeling［J］.European JournalofMedicinalChemistry，2009，44：3961–3972.