中西醫結合治療非小細胞肺癌隨機對照試驗文章的規范表述要素研究

蘇 婉 王立芳 徐振曄

(上海中醫藥大學附屬龍華醫院腫瘤科，上海，200032)

中西醫結合治療非小細胞肺癌隨機對照試驗文章的規范表述要素研究

蘇 婉 王立芳 徐振曄

(上海中醫藥大學附屬龍華醫院腫瘤科，上海，200032)

目的:評價中西醫結合治療非小細胞肺癌的隨機對照試驗(RCT)的報告質量。方法:計算機檢索中文科技期刊數據庫(VIP)(1989—2014)，并手檢相關文獻的參考文獻。采用CONSORT修訂版輔以其他指標對所有納入的RCT進行質量評價。結果:最初檢索到225篇相關文獻，最終納入69篇文獻進行評價。結果顯示，僅有1篇文獻文題含有“隨機”字樣，46篇文獻采用了結構式摘要；研究實施的科學背景與原理的闡述，納入研究的樣本量計算，盲法，受試者流程，意向性分析及輔助分析的使用情況均未報告；統計方法描述不清并存在錯誤，研究結果均為陽性，僅有19篇文獻報告不良反應；討論中僅有9篇文獻根據當前證據對結果進行解釋，對研究的局限性，對臨床和科研的意義，以及外部真實性的描述均較少。結論:目前有關中西醫結合治療非小細胞肺癌的隨機試驗質量較低，在試驗報告的許多環節都存在不同程度的缺陷。廣大臨床研究者要加強對RCT各環節的質量控制，加強隨機化、對照、盲法等措施的科學嚴謹性，以提高中醫藥臨床試驗文獻質量。

中西醫結合；非小細胞肺癌；隨機對照試驗；文獻評價；CONSORT

根據世界衛生組織統計，肺癌已經成為全球男性和女性的第一癌癥殺手。每年全球肺癌和支氣管癌的新發病例超過120萬，每年因此而死亡的人數高達約110萬。其中非小細胞肺癌發病率較高，占肺癌發病率的80～90%，給社會和家庭帶來了沉重的負擔。

早期肺癌采用手術治療預后較佳，但在臨床上約80%的肺癌患者在確診時已屬晚期，一般以放療及化療為主，部分患者雖有近期療效，但緩解期短，毒副反應較大，不能明顯延長生存期。近年來，中醫藥治療非小細胞肺癌在改善生存期和提高生活質量方面以其獨特的治療特色引起醫師、患者和研究者的廣泛關注。

本文旨在收集當前中西醫結合治療非小細胞肺癌的隨機對照試驗(RCT)文獻，采用CONSORT[1]對這些RCT的報告質量進行評價，以了解中西醫結合治療非小細胞肺癌臨床試驗的科研設計和論文撰寫情況，同時發現存在的問題，以期能改進和提高臨床研究水平。

1 資料和方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 研究類型 在文題、摘要或正文中提及“隨機”或類似描述的文獻。

1.1.2 研究對象 不論年齡、性別、種族、社會經濟地位，經影像學、細胞學及組織學臨床診斷為非小細胞肺癌的患者。

1.1.3 干預措施 治療組干預措施為中藥聯合化療或中醫藥療法，排除不符合中醫藥理論和實踐的治療方法。對照組干預措施為化療。

1.2 檢索策略 計算機檢索中文科技期刊數據庫(VIP)(1989—2014)，并手檢相關文獻的參考文獻。檢索詞為：中醫藥、中藥、中西醫、化療、非小細胞肺癌。

1.3 評價方法 在CONSORT修訂版清單22個條目的基礎上，結合中醫藥臨床試驗的特色制定報告質量評價表。由兩位研究者獨立進行資料提取和質量評價，并交叉核對。如遇分歧，由兩人共同討論分析，以求得意見一致。通過對評定者之間的一致性檢驗，意見一致率為100%，Kappa值為1.00。

2 結果

2.1 檢索結果 最初獲得225篇相關文獻，通過閱讀文題和摘要，排除121篇綜述、實驗研究、理論探討類文章后，進一步閱讀余下104篇治療性研究全文，排除26篇文中未提及“隨機”的文獻，1篇重復發表的文獻，8篇干預措施僅為中醫藥的文獻，最終納入69篇文獻。

2.2 試驗報告質量評價 結果見表1。

3 討論

隨機對照試驗是驗證干預措施療效的標準設計方案或金方案，而高質量隨機對照試驗是生產高質量系統評價和衛生技術評估報告及各種決策分析報告的基礎，也是循證醫學最高級別的證據[2-4]。要正確理解和判斷隨機對照試驗結果的真實性，讀者必須了解其設計方案、實施過程、分析方法和結果解釋。為達此目的，要求作者必須完整清晰地表述這些內容，從而幫助讀者判斷研究結果的內部真實性和外部真實性[5-6]。

表1 采用CONSORT清單22項條目評價納入RCT報告質量

CONSORT為提高臨床試驗報告質量提供了很好的建議，有助于臨床試驗結果完整、透明的報告[7-8]。雖然CONSORT并非試驗報告質量評分工具，但其清單中的22個條目包含了隨機對照試驗最重要的信息，并且一些條目有助于我們判斷隨機對照試驗的質量。

3.1 文題和在知識和信息加速度增長的今天，文題和摘要的重要性尤為突出 它可以方便讀者在最短的時間內掌握信息，了解研究工作或文章的主要內容和結果，從而決定是否需要詳讀全文。然而本研究納入的文獻中，僅有1篇在文題中提及“隨機”，有45篇在摘要中提及“隨機”。結構式摘要見于46篇文獻，有20篇研究沒有撰寫摘要。而有結構式摘要的文獻，大多僅在摘要的方法學部分提及使用“隨機”分組。

3.2 引言 引言是開篇之作，其目的是闡述論文命題的意義。好的引言應該交代研究工作的背景，概括性地論述所研究問題的現狀。對研究現狀的論述，不僅是考查作者對資料的占有程度和熟悉程度，更重要的是從資料的全面程度和新舊程度可以判斷研究工作的意義和價值，以及研究結果的可信度。但此次納入的文獻中，僅有23篇文獻在引言中描述了研究的科學背景和原理。其余的文獻的引言，或文不著題，泛泛而談；或引文羅列，缺乏分析和概括。

3.3 方法 為了評估RCT的優點和局限性讀者需要也應該知道其方法學質量，然而我們的結果卻不盡如人意。

3.3.1 受試者 受試者的納入/排除標準及來源有助于我們判斷研究的外部真實性，在某種程度上決定了一個研究有多大的可推廣性。但本研究結果顯示，僅22個RCT報告了納入標準，20個研究報告了排除標準，同時報告了納入標準和排除標準的則更少。

3.3.2 干預措施和目的 對干預措施的描述較為理想，所有的研究都描述了它們的治療措施和對照措施。在納入的69個RCT中，有47篇在摘要與背景中能夠看出研究的目的，其余文獻均未明確規范的提出研究假設。

3.3.3 測量指標 測量指標較為準確，這可能是因為研究者比較關注研究能夠得到的結局。然而，在納入的69篇RCT文獻中，更多的文獻使用的是腫瘤緩解率等中間指標作為療效的評價標準，僅有21篇文獻采用了結局指標。從循證醫學觀點出發，以終點指標為評價指標的設計和實施良好的RCT的結果才是最為可信和可靠的[9]。

3.3.4 樣本量 樣本量不足會造成檢驗效能不足，并可以隱藏臨床上的重要差異；而樣本過大，既浪費資源，又會增加試驗實施的困難。因此，臨床試驗報告中有無預先的樣本量估計是評價試驗質量的重要依據之一。然而我們的評價結果顯示，所有納入的69篇RCT文獻中，均未報告如何確定樣本量的依據。

3.3.5 隨機化 隨機對照臨床試驗對參與研究的對象進行隨機化分組，其目的是為了避免人為的選擇性偏倚，使進入試驗的組間存在統計學可比性，保證試驗結果的真實可靠[10]。有25篇RCT研究中簡單描述了隨機產生的方法，例如“隨機數字表”和采取“就診順序”隨機分組，其他研究均未對產生隨機分配順序的方法，包括限制條件做詳細報告。而這25篇文獻研究中，僅有6篇描述了隨機的隱匿，如“隨機信封”。有研究表明，分配序列隱藏不充分或不清楚的試驗與報告分配隱藏充分的試驗相比，前者會夸大療效30%～40%[11]。

隨機化的實施是指由誰產生分配序列，誰登記患者，誰分配患者。不管隨機的質量如何，不將分配順序的產生和執行完全分開都可能導致偏倚，而納入的文獻中均沒有描述隨機方法的實施。

3.3.6 盲法 盲法的運用可有效的避免研究人員或受試者所致的各種偏倚，從而使研究結論的可信性增高。但此次納入的臨床文獻中然而竟沒有一個RCT報告采用盲法。不論是研究者、受試者、或資料分析者若事先知道了治療分配方案，就會不同程度地帶來實施和測量偏倚[12]。

3.3.7 統計學方法 僅有14篇納入的RCT完整地描述了所使用的統計方法，其余55篇有24篇部分描述了所使用的統計方法，而有31篇文獻甚至沒有描述。此外，很多研究沒有報告確切的P值，而使用含糊的閾值(如P<0.05)。不恰當的統計方法，無論是得出假陽性的結果還是假陰性的結果，都會對讀者起誤導作用。

3.4 結果

3.4.1 受試者流程 所有文獻都未報告研究各階段受試者詳細流程，對最終完成原研究方案的病例情況未做明確交代。

3.4.2 募集受試者 有54篇RCT報告了募集受試者的時間段，僅有19篇RCT報告了對受試者的隨訪時間。不了解募集受試者的時間段，就不了解試驗所處的研究背景；而不報告隨訪時間，則難以判斷試驗隨訪期是否足以觀察到所預期的結局指標。

3.4.3 基線資料 有41篇RCT報告了試驗基線特征，詳細的基線特征描述有助于判斷各組間基線的均衡性，及實際納入受試者與理論人群(納入和排除標準)間是否一致。

3.4.4 分析人數 在研究中有樣本失訪，無應答、干擾、沾染及退出的情況出現，就應用意向性分析把上述病例作無效處理，以避免夸大干預效果。而納入文獻均無采用意向性分析。

3.4.5 結果和估計值 所有RCT均報告了陽性的試驗結果，提示可能存在試驗文獻發表的偏倚。

3.4.6 不良反應 目前許多RCT報告提供的不良反應信息不充分，或對不良反應的檢測和報告不規范。在我們納入評價的69篇RCT文獻中，僅19篇提及觀察不良事件，而對長期隨訪的不良反應的觀察沒有描述。這些在今后的研究中有待于加以改進。

3.5 分析

3.5.1 解釋 雖然所有69篇RCT均探討了干預措施的中醫機理，但僅29篇概述了試驗結果，有18篇RCT提及其對臨床和科研的意義，5篇提及研究的局限性。討論研究的局限性有助于讀者正確評價研究結果，并發現那些因為被局限性所掩蓋的真實情況。

3.5.2 可推廣性 納入文獻大多對各自研究中中醫藥治療非小細胞肺癌的療效加以評價，而對研究結果的可推廣性的討論不足。

3.5.3 全部證據 僅有9篇RCT將自己的研究結果與前人的研究結果進行比較，并與之結合來全面解釋本RCT的結果。值得注意的是，雖然與前人的研究結果進行比較都引用的是支持作者的研究結果的那些證據，這些證據不利于對研究結果進行客觀的評價。因此，在可能情況下，應盡可能引用系統評價的結果[13]。

4 小結

目前有關中西醫結合治療非小細胞肺癌的隨機對照試驗質量較低，在試驗報告的各個環節都存在不同程度的缺陷。而且如今大量針對中醫藥的隨機對照試驗的系統評價中，其對納入研究的質量評價大多也得到的是類似結果。希望廣大臨床研究者要加強對RCT各環節的質量控制，加強隨機化、對照、盲法等措施的科學嚴謹性，以提高中醫藥臨床試驗文獻質量[14-15]。

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(2015-01-12收稿 責任編輯：張文婷)

Literature Quality Evaluation of Randomized Controlled Clinical Trial of the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer with Traditional Chinese Medicine Integrated with Western Medicine

Su Wan, Wang Lifang, Xu Zhenye

(DepartmentofOncology,LonghuaHospital,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200032,China)

Objective:To evaluate the literature quality of randomized controlled clinical trial related with the treatment of non-small cell lung cancer with traditional Chinese medicine integrated with western medicine (TCM-WM). Methods:The related studies were searched by computer and the references of the included studies by manual method in the database of Chinese Sci Tech Periodicals (VIP Database) during the period of 1989-2014. The quality of the literature of RCTs was evaluated in reference to 22-item checklist of the CONSORT Statement and other self-established criteria. Results:A total of 69 pieces of articles were included among the initial 225. There was only one article with the word “randomization” presenting in its title; 46 of them used a structured abstract. None of them mentioned the scientific background, the rational for the trial, the calculation of the sample size, blinding methods, participant flow, ITT analysis or ancillary analyses. Some haven't described the statistical methods clearly or used incorrect methods. All 69 trials had positive outcomes, only 19 mentioned adverse effects. Only 9 had general interpretation of the trial's results in the context of current evidences in their discussion section, and a few of them mentioned the limitations of the study, the clinical and research significance or the external validity of the results. Conclusion:The quality of literature on RCTs of TCM-WM for non-small cell lung cancer is generally poor. It is suggested that the clinical researchers strengthen the quality control throughout the process of RCTs, enhance the scientific preciseness of randomization, controlling and blinding, so that the quality of RCTs of traditional Chinese medicine literature can be improved.

TCM-WM; Non-small cell lung cancer; RCT; Literature quality evaluation; CONSORT

國家自然科學基金青年基金項目(編號：81202670)；龍華醫院國家中醫臨床研究基地項目(編號：LYTD-18)

蘇婉(1981.11—)，女，博士，主治醫師，研究方向：中醫藥防治惡性腫瘤臨床與實驗研究，E-mail：suwan121@126.com

R734.2；R2-03

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.11.041